Este artículo ofrece un rozbor completo sobre la resistencia a terapias en cáncer de ovario, un desafío crucial en oncología. Exploramos cómo las células cancerosas desarrollan mecanismos para evadir tratamientos como la quimioterapia (cisplatino, paclitaxel) y la Terapia Fotodinámica (ALA-TFD). Un estudio clave revela que no existe resistencia cruzada entre ALA-TFD y cisplatino, lo que sugiere que la ALA-TFD podría ser una alternativa efectiva o un complemento para pacientes resistentes a la quimioterapia convencional. También se detalla la caracterización de células resistentes, mostrando diferencias en morfología y organización del citoesqueleto, fundamentales para la progresión tumoral.
Resistencia a Terapias en Cáncer de Ovario: Un Análisis Profundo
El cáncer, un conjunto de enfermedades caracterizadas por la proliferación autónoma de células, representa un desafío global significativo. GLOBOCAN 2020 estimó cerca de 20 millones de casos nuevos y 9.7 millones de muertes, proyectando un aumento a 28.4 millones de casos para 2040 (Ferlay et al., 2024). Este impactante escenario subraya la urgencia de investigar nuevas estrategias.
Cáncer de Ovario: Características y Desafíos
El cáncer de ovario es una de las neoplasias ginecológicas más letales a nivel mundial, a menudo diagnosticado en etapas avanzadas debido a la ausencia de síntomas específicos. En 2020, se diagnosticaron aproximadamente 310,000 mujeres y cerca de 200,000 murieron a causa de la enfermedad (World Ovarian Cancer Coalition, 2023).
El carcinoma epitelial de ovario (EOC) constituye el 90% de los casos, con subtipos como el seroso de alto grado, endometrioide y de células claras, cada uno con características moleculares y clínicas distintas (SEOM–GEICO, 2023). Entre los factores de riesgo se incluyen la edad avanzada, nuliparidad y mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 (Health.com, 2023).
Más del 75% de las pacientes presentan metástasis intraperitoneal al diagnóstico, facilitada por la diseminación transcelómica y el microambiente peritoneal, rico en macrófagos y adipocitos (Miyamoto et al., 2023).
La Metástasis: Un Proceso Clave en la Progresión Tumoral
La metástasis se define como la diseminación de células cancerosas desde un tumor primario a localizaciones secundarias. Este complejo proceso, esquematizado en la Figura 2, involucra varias etapas críticas:
- Invasión e Intravasación: Las células tumorales invaden el estroma, degradando la membrana basal y la matriz extracelular (Crosas-Molist et al., 2020), para luego penetrar en vasos sanguíneos o linfáticos (Sznurkowska et al., 2022).
- Supervivencia en Circulación y Extravasación: En el torrente circulatorio, las células resisten fuerzas de cizallamiento y ataques inmunitarios, a menudo formando agregados con plaquetas para protegerse (Chaffer & Weinberg, 2011). Posteriormente, atraviesan el endotelio en el órgano diana (Valastyan & Weinberg, 2011).
- Colonización: La adaptación al nuevo microambiente, la proliferación y la angiogénesis establecen un foco metastásico (Chaffer & Weinberg, 2011). Solo menos del 0.1% de las células completan exitosamente este proceso (Fares et al., 2020).
El Citoesqueleto y las Uniones Celulares: Pilares de la Invasión
El citoesqueleto es una red dinámica de filamentos proteicos (actina, microtúbulos, filamentos intermedios) que organiza el contenido celular, conecta la célula con su entorno y genera fuerzas para el movimiento (Alberts et al., 2002; Fletcher & Mullins, 2010).
Las células invasivas presentan un citoesqueleto de actina notablemente distinto al de las células menos móviles. Mientras que estas últimas exhiben fibras de estrés prominentes y una corteza de actina estable, las células invasivas despliegan redes ramificadas de actina en el frente migratorio (lamelipodios), filopodios e invadopodios, con un mayor dinamismo (Conboy et al., 2024; Fäßler et al., 2023).
Las moléculas de adhesión celular (CAM), clasificadas en cadherinas, selectinas, integrinas e inmunoglobulinas (Figura 3), median las uniones entre células y con la matriz extracelular (MEC). Estas se asocian a proteínas adaptadoras en el lado citosólico, conectando los citoesqueletos y permitiendo la transducción de señales.
Uniones adherentes, mediadas por las cadherinas (Figura 4), son abundantes en células epiteliales y aumentan la resistencia mecánica del tejido. La E-cadherina es la más abundante y se une a los filamentos de actina a través de cateninas (Hirohashi y Kanai, 2003).
La pérdida de E-cadherina está ligada a la transición epitelio-mesenquimal, un proceso que facilita la diseminación del cáncer y la metástasis (Thiery, 2002). Su expresión es alta en tumores bien diferenciados y reducida en tumores indiferenciados e invasivos (Hirohashi y Kanai, 2003). Mecanismos de inhibición incluyen la hipermetilación de su promotor, mutaciones genéticas, alteraciones en la β-catenina y la disadherina.
Estrategias Terapéuticas Actuales y sus Limitaciones
El tratamiento del cáncer de ovario combina enfoques, pero la resistencia es un obstáculo persistente.
Quimioterapia Convencional: Cisplatino y Paclitaxel
La quimioterapia utiliza fármacos que interfieren con procesos celulares esenciales para inducir la muerte de células cancerosas (American Cancer Society, 2023). Los agentes alquilantes como el cisplatino forman enlaces cruzados en el ADN, mientras que los taxanos como el paclitaxel estabilizan los microtúbulos, impidiendo la mitosis (Jenkins et al., 2021; Smith et al., 2020).
Para el cáncer de ovario avanzado, el tratamiento estándar es una combinación de platino (carboplatino o cisplatino) y un taxano (paclitaxel o docetaxel) durante seis ciclos, con tasas de respuesta iniciales del 70-80% (American Cancer Society, 2018). Sin embargo, la mayoría de las pacientes recaen (Clamp et al., 2002).
La quimioterapia neoadyuvante o intraperitoneal puede ofrecer beneficios, pero los efectos secundarios como mielosupresión, neurotoxicidad, nefrotoxicidad y ototoxicidad limitan su tolerabilidad (Fotopoulou, 2014; Gréen et al., 2011; Zoń & Bednarek, 2023).
Desarrollo de Resistencia a la Quimioterapia
La resistencia a quimioterápicos es el principal factor que limita el éxito del tratamiento. Las células tumorales, tras exposiciones repetidas, adquieren capacidad para activar procesos de autofagia protectora, modificar el ciclo celular y entrar en estados de senescencia transitoria (Zhu et al., 2019; Mu et al., 2024).
La resistencia al cisplatino implica mecanismos de control de calidad del retículo endoplásmico y una reprogramación metabólica que incluye el aumento del metabolismo glucolítico (Mu et al., 2024; Pervushin et al., 2024). La resistencia al paclitaxel se asocia con la expulsión del fármaco (sobreexpresión de proteínas ABC y P-glicoproteína), activación de senescencia y mayor potencial de migración e invasión (Alalawy, 2024; Smith et al., 2025).
El Laboratorio de Terapias Fotoasistidas obtuvo la población celular IGROV-1 Rcis, resistente al cisplatino, mediante tratamientos sucesivos con dosis crecientes del fármaco (Figura 10). Esta población mostró una CI₅₀ significativamente mayor (5.89 ± 0.76 μM) que la línea parental (3 ± 0.4 μM) (Figura 11).
Terapia Fotodinámica (TFD): Una Alternativa Prometedora
La TFD es un tratamiento antitumoral basado en agentes fotosensibilizantes (FS) que, al activarse con luz, generan especies reactivas de oxígeno (ROS) que inducen la muerte celular (Figura 5). Fue descrita por Raab en 1900 y aplicada por Tappeiner y Jesionek en 1903.
Ventajas de la TFD incluyen baja toxicidad sistémica, bajo riesgo de daño al ADN, alta selectividad tumoral, posibilidad de tratamientos ambulatorios y estimulación de una respuesta inmunológica antitumoral (American Cancer Society, 2021; Cleveland Clinic, 2025).
El Ácido 5-aminolevulínico (ALA) (Figura 6) es un precursor de la Protoporfirina IX (PpIX), un FS endógeno. Las células tumorales acumulan PpIX selectivamente debido a una disminución de la FerroQuelatasa y un aumento de la PBG-asa (Leivovici et al., 1988; Schoenfeld et al., 1988), como se ilustra en la biosíntesis del grupo hemo (Figura 7).
En cáncer de ovario, la ALA-TFD está en fase de investigación clínica, usándose para tumores localizados o como complemento intraperitoneal (American Cancer Society, 2021). El protocolo implica ALA oral o intraperitoneal, seguido de irradiación con luz roja (630 nm, 20–100 J/cm²) (Mayo Clinic, 2025). Sin embargo, la penetración limitada de la luz, la fotosensibilidad y la dependencia de oxígeno son desventajas (Cleveland Clinic, 2025).
Mecanismos de Resistencia a la TFD
La resistencia a la TFD puede surgir cuando las células sobreviven a dosis subletales, activando mecanismos de respuesta al estrés como enzimas antioxidantes, proteínas de choque térmico y factores antiapoptóticos (Firczuk et al., 2011).
El equipo del Laboratorio de Terapias Fotoasistidas obtuvo la población celular IGROV-RZ, resistente a ALA-TFD, a partir de la línea IGROV-1 mediante tratamientos sucesivos con dosis lumínicas crecientes (Figura 8). Las curvas de supervivencia (Figura 9) demuestran que IGROV-RZ mantiene una supervivencia superior al 90%, mientras que IGROV-1 disminuye a valores cercanos al 0%.
Estudio Experimental: Cruce de Resistencias
Este estudio se centró en la caracterización de las poblaciones resistentes y la evaluación de la resistencia cruzada.
Caracterización de Células IGROV-RZ (Resistentes a ALA-TFD)
La población IGROV-RZ no mostró diferencias significativas en la viabilidad celular (ensayo MTT) ni en el contenido de proteínas totales (Lowry) en comparación con la línea parental IGROV-1 (Tabla 1).
- Morfología Celular: Las células IGROV-RZ presentaron una morfología más compacta, con menor “spreading” y núcleos con tinción más intensa, sugiriendo mayor condensación de la cromatina, en contraste con las células IGROV-1 (Figura 16).
- Distribución de F-actina: En IGROV-RZ, la actina cortical se observó con filamentos de menor longitud y más desorganizados, mientras que en IGROV-1 presentaban mayor organización y filamentos más largos (Figura 17).
- E-cadherina: La señal de E-cadherina en IGROV-RZ fue más débil y difusa, con un ligero refuerzo en la periferia celular, a diferencia de IGROV-1, donde era más definida en los contactos célula-célula (Figura 18).
- Migración Celular: El ensayo de migración en herida no reveló diferencias significativas en la capacidad migratoria entre IGROV-1 (IM: 0.667 ± 0.066) e IGROV-RZ (IM: 0.717 ± 0.058) (Figura 20).
- Síntesis de Porfirinas: La síntesis de porfirinas intracelulares y extracelulares en respuesta a ALA fue similar en ambas poblaciones, sin diferencias significativas en el valor plateau (Figura 21).
Caracterización de Células IGROV-1 Rcis (Resistentes a Cisplatino)
De manera similar a IGROV-RZ, la población IGROV-1 Rcis no mostró diferencias significativas en viabilidad celular ni en contenido de proteínas totales frente a la línea parental IGROV-1 (Tabla 2).
- Morfología Celular: IGROV-1 Rcis se organizó en cúmulos ovoides con núcleos alargados, mostrando un mayor grado de “spreading” y contactos célula-célula. Estas características son compatibles con células más diferenciadas o polarizadas, en contraste con el citoplasma vacuolizado y los núcleos más redondeados de IGROV-1 (Figura 23).
- Distribución de F-actina: IGROV-1 Rcis mostró una mayor cantidad y organización de filamentos de actina, a diferencia de IGROV-1 que presentaba actina cortical más abundante pero con filamentos más cortos (Figura 24).
- E-cadherina: En IGROV-1 Rcis, la distribución de E-cadherina fue más difusa e inespecífica en comparación con IGROV-1, donde la localización era más cercana a los contactos célula-célula (Figura 25).
- Migración Celular: No se encontraron diferencias significativas en la capacidad migratoria entre IGROV-1 (IM: 0.667 ± 0.066) e IGROV-1 Rcis (IM: 0.680 ± 0.040) (Figura 26).
¿Hay Resistencia Cruzada entre ALA-TFD y Cisplatino?
Los resultados de este estudio indican claramente que no existe resistencia cruzada entre la ALA-TFD y el cisplatino en las líneas celulares IGROV-1 estudiadas. La población IGROV-RZ (resistente a ALA-TFD) respondió al cisplatino de manera similar a la línea parental IGROV-1 (Figura 22). Asimismo, la población IGROV-1 Rcis (resistente a cisplatino) mostró una respuesta comparable a la ALA-TFD que la línea parental (Figura 27). Esto sugiere que los mecanismos de resistencia a ambos tratamientos son independientes, abriendo la puerta a su uso combinado o secuencial.
Generando Resistencia a Paclitaxel: Desafíos y Avances
El estudio también inició la generación de una población resistente a paclitaxel a partir de la línea IGROV-1 para futuros análisis de resistencia cruzada. Inicialmente, se enfrentó el desafío de la “muerte diferida” inducida por paclitaxel, donde las células continúan muriendo incluso después de retirar el fármaco (Mori et al., 2006).
Las curvas dosis-respuesta (Figura 28 y Figura 29) mostraron la importancia del porcentaje de Suero Fetal Bovino (SFB) en el medio para mantener la viabilidad. Se determinó que un 5% de SFB es óptimo para mantener la línea celular bajo condiciones de alta toxicidad sin letalidad total. Actualmente, se está en la segunda ronda de exposición a paclitaxel para seleccionar las células resistentes.
Conclusiones Clave y Futuras Direcciones
Este resumen del estudio sobre la resistencia a terapias en cáncer de ovario ha arrojado hallazgos cruciales. Se comprobó que no existe resistencia cruzada entre la Terapia Fotodinámica mediada por ALA (ALA-TFD) y el cisplatino. Esto implica que la ALA-TFD podría ser una alternativa terapéutica viable en pacientes que han desarrollado resistencia a la quimioterapia convencional con cisplatino, o que ambos tratamientos podrían aplicarse de forma combinada o secuencial sin comprometer la eficacia.
Las poblaciones resistentes (IGROV-RZ e IGROV-1 Rcis) no mostraron cambios significativos en parámetros básicos como viabilidad, contenido proteico o migración celular en comparación con la línea parental IGROV-1. Sin embargo, se observaron diferencias morfológicas y en la organización del citoesqueleto de actina, así como en la distribución de E-cadherina. La desorganización de F-actina se identificó como un posible mecanismo de resistencia a ALA-TFD en IGROV-RZ, lo que sugiere que este componente celular podría ser un blanco relevante de la fototerapia.
Finalmente, se ha avanzado con éxito en la generación de una población celular resistente a paclitaxel, lo que permitirá futuras investigaciones sobre la resistencia cruzada con este fármaco de primera línea en cáncer de ovario. Estos hallazgos contribuyen significativamente al entendimiento de los mecanismos de resistencia y abren nuevas vías para optimizar los protocolos terapéuticos contra el cáncer de ovario.
Preguntas Frecuentes sobre Resistencia a Terapias en Cáncer de Ovario
¿Qué es la resistencia a quimioterapia en cáncer de ovario?
La resistencia a quimioterapia ocurre cuando las células cancerosas desarrollan la capacidad de sobrevivir o seguir creciendo a pesar de estar expuestas a fármacos quimioterapéuticos. Esto puede deberse a mecanismos como la expulsión del fármaco, la reprogramación metabólica o la activación de vías de supervivencia celular.
¿Cómo funciona la Terapia Fotodinámica (TFD)?
La TFD utiliza un fotosensibilizante que se acumula preferentemente en las células tumorales. Al ser activado por una luz de longitud de onda específica, este fotosensibilizante genera especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan las células cancerosas y provocan su muerte.
¿Puede la TFD usarse en pacientes con resistencia a cisplatino?
Según los resultados de este estudio, sí. Se encontró que no existe resistencia cruzada entre la ALA-TFD y el cisplatino, lo que significa que la TFD podría ser una opción efectiva para pacientes con cáncer de ovario que han desarrollado resistencia al cisplatino, ya sea como tratamiento alternativo o en combinación.
¿Qué papel juega la E-cadherina en la progresión del cáncer?
La E-cadherina es una proteína clave en la adhesión célula-célula. Una expresión alta de E-cadherina se asocia con tumores menos invasivos y bien diferenciados. Sin embargo, su reducción o desorganización puede facilitar la pérdida de unión celular, promoviendo la migración y la metástasis de las células cancerosas.
¿Qué son los "hallmarks" del cáncer?
Los "hallmarks" del cáncer son un conjunto de capacidades funcionales distintivas que las células tumorales adquieren para su transformación maligna. Incluyen la proliferación autónoma, la evasión de la muerte programada, la estimulación de vasos sanguíneos, la invasión y la metástasis, entre otras características (Hanahan, 2022).