Podcast na Poruchy metabolismu purinů a hemu

Kapitoly

Úvod do světa purinů

Dva způsoby výroby: Nová syntéza vs. Recyklace

Když je odpadu příliš mnoho: Hyperurikémie

Příčiny vysoké hladiny kyseliny močové

Dna: Bolestivý krystalický útok

Chronická dna a její následky

Když útočí na ledviny

Hrdina i padouch: Dvě tváře kyseliny močové

Vrozené poruchy: Lesch-Nyhanův syndrom

Další genetické poruchy metabolismu purinů

Krvavé barvivo

Když slunce bolí

Závěrečné shrnutí

Přepis

Karolína: Počkat, takže ta samá věc, která v podstatě kóduje, kdo jsme, může taky způsobit, že se sotva postavíme na nohy kvůli bolesti? To je naprosto fascinující!

Martin: Přesně tak! Mluvíme o purinech. A je to mnohem divočejší, než si možná myslíš. Spojují naši genetiku, energii i nemoci, o kterých slýcháme skoro denně.

Karolína: Dobře, tohle musíme okamžitě rozebrat. Posloucháte Studyfi Podcast a dnes se s naším expertem Martinem ponoříme do metabolismu purinů. Martine, začněme úplně od začátku. Co to ty puriny vlastně jsou?

Martin: Skvělá otázka. Většina lidí je zná, aniž by o tom věděla. Puriny jsou, spolu s pyrimidiny, základními stavebními kameny naší genetické informace. Tvoří písmena v kódu DNA a RNA. Konkrétně jde o adenin a guanin.

Karolína: Takže A a G z té slavné čtveřice A, T, C, G v DNA. Rozumím. Ale jejich role tam asi nekončí, že?

Martin: Ani náhodou. To je jen špička ledovce. Puriny jsou naprosto zásadní i pro energii. ATP, adenosintrifosfát, to je hlavní energetická měna buňky. A co je v jeho názvu? Adenosin, což je purin.

Karolína: Jasně, ATP, to známe z každé hodiny biologie. Bez něj bychom neudělali ani krok. Takže máme genetiku, máme energii... je toho víc?

Martin: Rozhodně. Hrají klíčovou roli v buněčné signalizaci. Molekuly jako GTP, cAMP nebo cGMP, které přenášejí signály uvnitř buněk, jsou všechny odvozené od purinů. A aby toho nebylo málo, tvoří i základ důležitých koenzymů jako FAD nebo NAD.

Karolína: Páni. Takže to nejsou jen písmenka v knize života. Jsou to zároveň baterky, pošťáci i součástky motoru našich buněk. Jsou naprosto všude.

Martin: Přesně tak. Bez nich by život, jak ho známe, prostě nefungoval. Jsou esenciální pro téměř každý proces v našem těle.

Karolína: Dobře, když jsou tak důležité, odkud je tělo bere? Vytváří si je samo, nebo je musíme přijímat v potravě?

Martin: Obojí, ale tělo je v tomhle ohledu neuvěřitelně soběstačné. Máme dva hlavní způsoby, jak puriny získat. První je syntéza *de novo*, což latinsky znamená „od znova“.

Karolína: Takže si je umíme postavit úplně od nuly?

Martin: Přesně. Buňka si vezme jednoduchou molekulu, konkrétně ribosa-5-fosfát, a v sérii kroků z ní postaví první purinový nukleotid, takzvaný IMP. Z něj si pak už snadno vyrobí ty finální, tedy adenin a guanin.

Karolína: To zní jako docela složitý a energeticky náročný proces. Stavět něco od základů vždycky je.

Martin: To rozhodně je. A protože je tělo chytrý hospodář, má i druhou, mnohem úspornější cestu. Říkáme jí záchranná dráha, anglicky *salvage pathway*.

Karolína: Záchranná dráha? To zní jako něco pro superhrdiny. Co zachraňuje?

Martin: V podstatě recykluje! Když se buňky rozpadají nebo se obnovuje DNA a RNA, uvolňují se z nich volné purinové báze. Byla by obrovská škoda je jen tak vyhodit a pak složitě vyrábět nové.

Karolína: Takže místo toho, aby je tělo vyhodilo jako odpad, sebere je a znovu použije? To je geniální.

Martin: Přesně. Think of it this way: syntéza *de novo* je jako kácet stromy a vyrábět z nich úplně nový papír. Záchranná dráha je jako vzít staré noviny a zrecyklovat je na nový papír. Mnohem efektivnější.

Karolína: Skvělá analogie! A co zajišťuje tuhle recyklaci? Předpokládám, že na to máme nějaké specializované nástroje.

Martin: Ano, klíčovou roli hrají dva enzymy. Můžeme si je představit jako dva hlavní stroje v té recyklační továrně. Jmenují se APRT a HPRT. Zvláště ten druhý, HPRT, si dobře zapamatujte, protože když nefunguje, je z toho obrovský problém. Ale k tomu se ještě dostaneme.

Karolína: Dobře, máme tedy výrobu i recyklaci. Ale co se stane s puriny, které už tělo nepotřebuje a ani je nezrecykluje? Jaký je jejich konečný osud?

Martin: To je právě jádro celého problému. Konečným produktem odbourávání purinů, tedy adeninu a guaninu, v lidském těle je kyselina močová.

Karolína: Kyselina močová. To jméno jsem už slyšela, a většinou ne v dobrém kontextu. Proč je zrovna ona ten finální produkt?

Martin: Je to takový evoluční kompromis. U mnoha jiných savců se kyselina močová ještě dále štěpí na rozpustnější látku zvanou alantoin. Ale my, lidé a lidoopi, jsme v průběhu evoluce ztratili enzym, který to dělá. Takže pro nás je konečnou stanicí právě kyselina močová.

Karolína: A v tom je ten háček, že? Ona asi není úplně bezproblémová.

Martin: Přesně. Je to slabá kyselina, která je velmi, ale opravdu velmi špatně rozpustná ve vodě. A to je její největší slabina. Představ si, že se snažíš rozpustit hodně cukru ve studeném čaji. V určitém bodě už se další cukr nerozpustí a začne se usazovat na dně. S kyselinou močovou je to podobné.

Karolína: A co to znamená v praxi pro naše tělo?

Martin: Když je její koncentrace v krvi příliš vysoká, dostáváme se do stavu, kterému říkáme hyperurikémie. Normální hodnoty u žen jsou pod 340 mikromolů na litr. Cokoliv nad to už je zvýšená hladina a potenciální problém.

Karolína: A co ovlivňuje tu její rozpustnost? Zmínil jsi studený čaj, takže teplota?

Martin: Ano, teplota je klíčová. Čím je teplota nižší, tím je kyselina močová méně rozpustná. A druhým faktorem je pH. V kyselejším prostředí je také méně rozpustná a má větší tendenci tvořit krystalky. Tyto dva faktory – nízká teplota a kyselejší pH – jsou zásadní pro pochopení toho, co se děje dál.

Karolína: Dobře, takže hyperurikémie znamená moc kyseliny močové v krvi. Proč k tomu ale dochází? Proč se její hladina najednou zvýší?

Martin: Můžeme to rozdělit na dva hlavní důvody. Buď ji příliš mnoho vyrábíme, nebo ji nedostatečně vylučujeme. Je to jako s vanou – buď do ní teče moc vody, nebo je ucpaný odtok. Nebo někdy obojí.

Karolína: Pojďme se podívat na ten přítok. Co způsobuje, že jí vyrábíme víc?

Martin: Častou příčinou je strava bohatá na puriny. Klasicky se mluví o červeném mase, vnitřnostech, ale i luštěninách. Když jich sníme hodně, tělo je musí odbourat, a konečným produktem je... kyselina močová.

Karolína: Takže co jíme, má přímý vliv. Co dál?

Martin: Dalším velkým zdrojem je zvýšený rozpad buněk v těle. To se děje například při léčbě nádorů cytostatiky – chemoterapie zabíjí rychle se dělící buňky, z nich se uvolní obrovské množství purinů z jejich DNA a najednou máme v těle záplavu suroviny pro výrobu kyseliny močové.

Karolína: To dává smysl. A co ten druhý problém, ten „ucpaný odtok“? Co brání jejímu vylučování?

Martin: Tady hrají hlavní roli ledviny. Právě ony jsou zodpovědné za filtrování kyseliny močové z krve do moči. Pokud jejich funkce slábne, například při renální insuficienci, kyselina močová se v krvi hromadí.

Karolína: A jsou i jiné faktory? Třeba léky?

Martin: Ano, typicky třeba některá diuretika, léky na odvodnění, mohou snižovat vylučování kyseliny močové. A pak je tu velký hráč – alkohol. Ten je záludný, protože umí obojí. Zvyšuje produkci kyseliny močové a zároveň snižuje její vylučování ledvinami. Takže útočí na obou frontách.

Karolína: Páni. Není divu, že se o něm v souvislosti s těmito problémy tak často mluví. A často se hyperurikémie zmiňuje i jako součást něčeho, čemu se říká metabolický syndrom.

Martin: Přesně tak. Metabolický syndrom je taková nebezpečná pětka: obezita, cukrovka druhého typu, vysoký krevní tlak, poruchy tuků v krvi a právě hyperurikémie. Všechny tyto stavy spolu souvisí a navzájem se zhoršují.

Karolína: Máme tedy v krvi vysokou hladinu špatně rozpustné látky. Co se stane, když ta hladina překročí kritický bod?

Martin: Pak dojde přesně k tomu, co jsme si popsali s tím cukrem v čaji. Kyselina močová začne krystalizovat. A ne jen tak někde. Nejraději to dělá v kloubech, chrupavkách, šlachách, ale i v ledvinách.

Karolína: A to je přesně to, čemu říkáme dna? Nebo také arthritis uratica?

Martin: Přesně tak. Dna je v podstatě zánětlivé onemocnění kloubů způsobené právě těmito mikrokrystaly kyseliny močové, přesněji řečeno její soli, urátu sodného.

Karolína: Jak si mám ty krystaly představit? Jsou to jen nějaké neškodné usazeniny?

Martin: Vůbec ne. Představ si miniaturní, neuvěřitelně ostré jehličky. A ty se ti začnou tvořit přímo v kloubu. Tělo na to samozřejmě reaguje. Imunitní buňky, konkrétně leukocyty, se na ně vrhnou a snaží se je pohltit, fagocytovat.

Karolína: To zní jako dobrá obranná reakce.

Martin: Jenže ty krystaly jsou tak ostré, že ty imunitní buňky doslova propíchnou. Buňka praskne, vylije do okolí své agresivní lysozomální enzymy a spustí masivní zánětlivou kaskádu. Aktivuje se komplement, kininový systém... Je to prostě totální válka v tom kloubu.

Karolína: A výsledkem je...?

Martin: Akutní dnavý záchvat. Projevuje se jako náhlá, naprosto nesnesitelná bolest. Kloub je oteklý, zarudlý, horký na dotek a extrémně citlivý. Pacienti často popisují, že nesnesou na kloubu ani dotek peřiny.

Karolína: To zní strašně. A proč se tak často říká, že dna postihuje palec u nohy?

Martin: To souvisí s tím, co jsme si říkali o rozpustnosti! Palec u nohy je periferní část těla, je nejvzdálenější od tělesného jádra, a proto je tam nejnižší teplota. A v nižší teplotě kyselina močová krystalizuje mnohem ochotněji.

Karolína: A záchvaty prý často přicházejí v noci. To má také nějaký důvod?

Martin: Ano, má. V noci klesá naše tělesná teplota a zároveň se může mírně měnit pH v tkáních. A tato kombinace, pokles teploty a změna pH, vytvoří ideální podmínky pro to, aby se z roztoku začaly srážet ty ostré krystalky. Proto se člověk večer cítí dobře a uprostřed noci se vzbudí s mučivou bolestí.

Karolína: Ten akutní záchvat zní děsivě, ale on asi časem odezní, že?

Martin: Ano, akutní záchvat trvá obvykle několik dní, maximálně týdnů, a pak postupně odezní, i bez léčby. Ale to neznamená, že problém zmizel. Krystaly tam často zůstávají a čekají na další příležitost.

Karolína: Takže pokud člověk nic nedělá, záchvaty se vrací?

Martin: Přesně. A pokud se nemoc neléčí a pacient nedodržuje režimová opatření, přechází do chronického stádia. Záchvaty se mohou opakovat častěji a kloub se postupně ničí. Může se rozvinout až chronická osteoartritida.

Karolína: A co ty krystaly? Hromadí se někde?

Martin: Ano. V chronické fázi se začnou tvořit ohraničená nakupení krystalů, kterým říkáme dnavé tofy. Můžeme si je představit jako takové bulky nebo uzly plné krystalů urátu. Nejčastěji se objevují v okolí kloubů, ale třeba i na ušním boltci nebo ve šlachách.

Karolína: Takže to onemocnění není jen o bolesti, ale i o trvalém poškození kloubů. Ještě bych se chtěla zeptat, má každý, kdo má vysokou hladinu kyseliny močové, automaticky dnu?

Martin: To je skvělý dotaz. Nemá. Samotná hyperurikémie nutně nevede ke vzniku dny. Mnoho lidí má zvýšenou hladinu kyseliny močové celý život a nikdy dnavý záchvat nezažijí. Dna je až ten klinický projev, ta zánětlivá reakce na krystaly. Hyperurikémie je jen rizikový faktor.

Karolína: Takže je to jako mít v autě sud se střelným prachem. Nemusí vybouchnout, ale riziko tam je.

Martin: To je naprosto přesná analogie! A ten sud se střelným prachem neohrožuje jen klouby.

Karolína: Aha, takže jsou v ohrožení i jiné orgány?

Martin: Jednoznačně. Nejvíce ohrožené jsou ledviny. Ty krystalky se totiž mohou usazovat i přímo v nich. Tomu říkáme dnavá nefropatie.

Karolína: A to vede k čemu? K selhání ledvin?

Martin: Může to vést až k chronickému selhání ledvin. Ty krystaly v ledvinné tkáni způsobují zánět a postupné jizvení, což snižuje jejich funkci. Je to plíživý proces, který se nemusí dlouho projevit.

Karolína: A co močové kameny? Souvisí to s tím taky?

Martin: Ano, velmi úzce. Kyselina močová totiž může krystalizovat nejen v tkáních, ale i přímo v moči, když je moč příliš koncentrovaná nebo kyselá. A z těchto krystalů se pak tvoří močové kameny. Tomu říkáme urolitiáza.

Karolína: Takže dna není jen nemoc kloubů, ale systémové onemocnění, které může vážně poškodit i ledviny.

Martin: Přesně tak. Proto je tak důležité hladinu kyseliny močové sledovat a v případě potřeby léčit, i když třeba pacient ještě neměl žádný dnavý záchvat.

Karolína: Celou dobu se tu o kyselině močové bavíme jako o absolutním padouchovi. Je na ní vůbec něco dobrého? Nebo je to jen odpadní produkt, kterého se chceme za každou cenu zbavit?

Martin: A tady přichází naprosto fascinující zvrat! V určité míře může být kyselina močová pro tělo i velmi prospěšná. Je to jeden z nejúčinnějších endogenních antioxidantů, které v těle máme.

Karolína: Počkej, antioxidant? Jako ty látky v borůvkách a zeleném čaji, co bojují proti volným radikálům?

Martin: Přesně ta. Dokáže velmi efektivně neutralizovat reaktivní formy kyslíku a chránit tak naše buňky před oxidačním stresem. Umí taky vyvazovat ionty kovů, jako je železo, a bránit takzvané Fentonově reakci, která produkuje jedny z nejagresivnějších radikálů.

Karolína: To je neuvěřitelný paradox. Na jednu stranu nám ničí klouby a ledviny, a na druhou stranu nás chrání před poškozením buněk. Jak je to možné?

Martin: Je to klasický příklad toho, že dávka dělá jed. V normálním množství je to náš spojenec. Ale ve vysokých koncentracích se karta obrací. Nejenže krystalizuje, ale může dokonce paradoxně přispívat k navození oxidačního stresu, podílet se na poškození cévní výstelky, tedy endoteliální dysfunkci, a tím urychlovat rozvoj aterosklerózy.

Karolína: Takže je to takový doktor Jekyll a pan Hyde našeho metabolismu. Trocha je fajn, ale moc je katastrofa.

Martin: Lépe bych to neřekl. Je to o rovnováze. A když je ta rovnováha narušena, ať už získaně nebo vrozeně, nastávají problémy.

Karolína: Zmínil jsi vrozené poruchy. Doposud jsme se bavili hlavně o získaných problémech, jako je dna. Ale co když se někdo s chybou v metabolismu purinů už narodí?

Martin: To jsou sice vzácnější, ale často o to závažnější stavy. A asi nejznámější a nejděsivější z nich je Lesch-Nyhanův syndrom.

Karolína: To jméno zní hrozivě. Co se při něm děje?

Martin: Pamatuješ, jak jsme mluvili o té recyklační dráze a enzymu HPRT?

Karolína: Ano, to byl ten klíčový recyklační stroj.

Martin: Tak u Lesch-Nyhanova syndromu tento enzym úplně chybí nebo nefunguje. Ta recyklační továrna je zavřená. Všechny volné puriny, které by se normálně zrecyklovaly, jsou místo toho poslány na odbourání na kyselinu močovou.

Karolína: Takže to vede k masivní produkci kyseliny močové?

Martin: K naprosto extrémní. Hyperurikémie je tak masivní, že se projevuje hned po narození. Jedním z prvních příznaků jsou oranžové krystalky urátu v plenkách miminka. To je v podstatě písek z kyseliny močové.

Karolína: To je šílené. A má to i jiné projevy kromě té hyperurikémie?

Martin: Bohužel ano, a ty jsou ještě horší. Z dosud ne úplně objasněných důvodů má deficit tohoto enzymu devastující dopad na nervový systém. Děti trpí mentální retardací, svalovými křečemi a hlavně extrémně agresivním chováním namířeným proti sobě samým.

Karolína: Proti sobě samým?

Martin: Ano, je to jeden z nejtragičtějších symptomů. Pacienti mají nutkání se sebepoškozovat, koušou si rty, prsty, narážejí hlavou do zdi. Je to velmi těžké onemocnění jak pro pacienty, tak pro jejich rodiny.

Karolína: Lesch-Nyhanův syndrom je tedy opravdu extrémní případ. Existují i jiné vrozené poruchy, které bychom měli znát?

Martin: Určitě. Další závažnou poruchou je deficit adenosindeaminázy, zkráceně ADA.

Karolína: Co způsobuje tenhle deficit?

Martin: Tady se hromadí jiná látka – adenosin a jeho deriváty. A ty jsou vysoce toxické pro určitý typ bílých krvinek, konkrétně pro lymfocyty. Bez funkčních lymfocytů se v podstatě zhroutí celý imunitní systém.

Karolína: Takže to není primárně o dně, ale o imunitě?

Martin: Přesně. Důsledkem je vznik takzvaného těžkého kombinovaného imunodeficitu, známého pod zkratkou SCID. Možná si někteří pamatují příběhy o „bubble boys“, dětech, které musely žít v naprosto sterilním prostředí, protože je mohla zabít i obyčejná rýma. To je často právě důsledek deficitu ADA.

Karolína: Páni, to je další nečekané propojení. Z poruchy metabolismu purinů až k selhání imunity. Jsou ještě nějaké další?

Martin: Můžeme zmínit třeba deficit xanthinoxidázy. To je enzym, který provádí poslední dva kroky v přeměně purinů na kyselinu močovou. Když chybí, konečným produktem není kyselina močová, ale její prekurzor, xanthin.

Karolína: A ten je v pohodě, nebo taky dělá problémy?

Martin: Je taky špatně rozpustný, takže místo urátových kamenů se pacientům tvoří xanthinové kameny v močových cestách. Je to jiný problém, ale princip je podobný.

Karolína: Takže jsme si prošli celý kruh. Od základních stavebních kamenů života, přes jejich recyklaci, až po odpadní produkty, které mohou být v malém množství užitečné, ale ve velkém nás ničí. A viděli jsme, jak to může dopadnout, když se pokazí buď strava a životní styl, nebo když je chyba přímo v genetickém kódu.

Martin: Přesně tak. Metabolismus purinů je dokonalou ukázkou toho, jak je v těle všechno propojené a jak důležitá je rovnováha. I malá odchylka v jednom enzymu může mít fatální následky.

Karolína: Martine, bylo to naprosto vyčerpávající a neuvěřitelně poučné. Moc děkuji za skvělé vysvětlení. A teď se přesuneme k dalšímu fascinujícímu tématu, které úzce souvisí s krví a barvami – metabolismus hemu.

Martin: Přesně tak. Hem je fascinující molekula. Je to pigment, který dává naší krvi tu typickou červenou barvu a váže kyslík. Ale jeho syntéza je složitý, osmistupňový proces. A když se v něm něco pokazí... to je teprve drama.

Karolína: Pokazí? Myslíš nějaké genetické poruchy?

Martin: Přesně. Říkáme jim porfyrie. Každý typ je způsobený vadným enzymem v té dráze. Někdy se jim přezdívá "nemoc králů", protože jí nejspíš trpěl i britský král Jiří III.

Karolína: Královská nemoc? To zní skoro vznešeně na něco, co je asi dost nepříjemné.

Martin: To rozhodně je. Projevy jsou v zásadě dva. Buď akutní ataky – šílená bolest břicha a neurologické potíže, které může spustit třeba lék nebo alkohol. Nebo druhý typ: fotosenzitivita.

Karolína: Takže přecitlivělost na světlo?

Martin: Ano. Meziprodukty, porfyriny, se ukládají v kůži. Sluneční záření je aktivuje a ony pak ničí buňky. Dělají se ošklivé puchýře. Tomu se říká třeba porphyria cutanea tarda.

Karolína: Páni. A existují i jiné problémy?

Martin: Určitě. Třeba sideroblastická anémie. To je zase chyba hned v prvním enzymu syntézy. Pomáhá na ni podávání vysokých dávek vitamínu B6.

Karolína: A co když se hem naopak správně rozpadá?

Martin: To je katabolismus. Z hemu vzniká žlutý bilirubin. Když se ho v těle hromadí moc, máme žloutenku neboli ikterus. Ale to už je jiné téma.

Karolína: Takže od základů DNA, přes dnu, až po barvu krve a kůže. Martine, moc ti děkuji za celou tuhle úžasnou sérii. Bylo to skvělé.

Martin: I já děkuji, Karolíno. A děkujeme i vám, milí posluchači, že jste s námi studovali. Slyšíme se zase příště!