Shrnutí na Léčba genetických onemocnění

## Úvod Genetické choroby jsou poruchy způsobené změnami v genech nebo chromosomech. Cílem léčby je zabránit rozvoji patologického fenotypu, zmírnit jeho závažnost nebo nahradit chybějící funkci tak, aby pacient mohl žít co nejplněji. > **Definice:** Genetická léčba zahrnuje dietní úpravy, substituci chybějících proteinů nebo hormonů, transplantace, modulaci funkce mutantních proteinů a genovou terapii. ## Základní přístupy léčby ### 1) Úprava diety - Princip: odstranit nebo snížit přísun látek, které pacient neumí zpracovat. - Příklad: **fenylketonurie (PKU)** — dieta s nízkým obsahem fenylalaninu od narození až do časné dospělosti podporuje normální vývoj mozku. - Příklad: **galaktosémie** — výživa s nízkým obsahem galaktózy a laktózy zabraňuje toxickému hromadění metabolitů. > **Definice:** Dietní terapie cíleně omezuje látky, jejichž metabolismus je u pacienta poškozen. ### 2) Nahrazení deficitu (substituce) - Doplnění chybějícího proteinu nebo hormonu. - Příklady: - **Hemofilie** — podávání chybějícího srážecího faktoru. - **Kongenitální hypotyreóza** — substituce thyroxinem. ### 3) Transplantace orgánů či tkání - Používá se tam, kde je možné nahradit orgán nesoucí defektní funkci. - Příklady: - **Kostní dřeň** — léčba β-thalassemie, srpkovité anémie, některých imunodeficiencí a lysosomálních onemocnění. - **Transplantace plic** — při pokročilé cystickré fibróze. ### 4) Personalizovaná (mutace-řízená) léčba - U některých onemocnění (např. cystická fibróza) existuje velká alelická heterogenita — více než 900 různých mutací, které ovlivňují tvorbu, skládání, úpravy, transport nebo funkci proteinu. - Genotypování pacienta umožňuje zvolit specifickou léčbu. #### Příklady cílených molekulárních přístupů u cystickré fibrózy (CF): - **Potenciátory** (zvyšují funkci CFTR kanálu v membráně): - Ivacaftor (Kalydeco) — zlepšuje propustnost CFTR pro chloridové ionty, vede k lepší funkci plic a kvalitě života. - **Korektory skládání** (farmakologické chaperony): - Lumacaftor — stabilizuje 3D konformaci CFTR, zabraňuje jeho degradaci a umožní transport do membrány. > **Definice:** Potenciátor zvyšuje funkčnost proteinu přítomného v membráně, korektor pomáhá proteinu správně se složit a proniknout na své místo. ### 5) Překonání stop kodónů (nonsense mutace) - Některé mutace vytvářejí předčasný stop kodón a zkracují protein. - Léčivo Ataluren (Translarna) podporuje ribozom, aby při translaci přeskočil předčasný stop kodón. - Klinické výsledky: u CF selhalo, ale bylo schváleno pro Duchennovu svalovou dystrofii. ### 6) Genová terapie - Cílem je vložit, opravit nebo zablokovat gen tak, aby došlo k terapeutickému efektu. - Rozlišujeme: 1. **Terapie zárodečných buněk** — trvalá modifikace přenášená na potomstvo (eticky a právně problematická; u lidí se nepoužívá). 2. **Terapie somatických buněk** — modifikace pacientových buněk; úprava není dědičná a zanikne s pacientem. - Způsoby aplikace: - **In vivo** — vektor s transgenem injikován přímo do pacienta (např. do krve, svalu, oka). - **Ex vivo** — odebrané buňky pacienta jsou kultivovány, modifikovány transgenem a vráceny zpět. - Strategie genové terapie: - **Náhrada genu** — vložení zdravé kopie genu (nejjednodušší u recesivních mutací). - **Usmrcení cílových buněk** — využití v protinádorové terapii. - **Oprava genu (editace genomu)** — genový knock-in; zatím hlavně experimentální. - **Zablokování genu (knock-down)** — použití RNA interference na úrovni mRNA u dominantních mutací; stále experimentální. > **Definice:** In vivo znamená přímo v organismu; ex vivo znamená mimo organismus v kultuře buněk. ### 7) Dárcovství mitochondrií (techniky pro mtDNA choroby) - Myšlenka: jádro vajíčka od matky s poškozenými mitochondriemi se přenese do enukleovaného oocytu zdravé dárkyně, ten se oplodní spermií → embryo obsahuje jaderný genom rodičů a mitochondrie dárkyně (tzv. „děti tří rodičů"). ## Srovnání hlavních přístupů (tabulka) | Přístup | Kdy se používá