Podcast o Sympatolytiká: Mechanizmy a použitie

Kapitoly

Bojuj alebo Uteč

Chemická Pošta

Ako To Funguje?

Prijímače Signálu

Vypnutie Systému

Priami Blokátori

Od prostaty po jed škorpióna

Zvláštne alfa blokátory a námeľ

Vstup do sveta beta blokátorov

Účinky na srdce a dýchanie

Metabolické nástrahy

Veľké delenie beta blokátorov

Blokátory s pridanou hodnotou

Kedy ich lekár predpíše?

Na čo si dať pozor

Čo je Raynaudov syndróm?

Tri farby zimy

Přepis

Barbora: Počkaj, počkaj... takže ten istý signál môže v jednom orgáne spustiť kontrakciu a v druhom relaxáciu? To je šialené!

Peter: Presne tak, Barbora! Všetko závisí od typu receptora, na ktorý sa naviaže. Je to ako mať jeden kľúč, ktorý otvára rôzne dvere s úplne odlišnými miestnosťami za nimi.

Barbora: Tak toto je presne ten typ detailu, ktorý milujem! Perfektné pre všetkých, ktorí sa učia na skúšky. Vitajte späť, počúvate Studyfi Podcast!

Peter: A dnes sa pozrieme na sympatický nervový systém. Pripútajte sa, bude to jazda!

Barbora: Dobre, Peter, začnime od základov. Keď počujem „sympatikus“, vybaví sa mi stres a reakcia „bojuj alebo uteč“. Je to správne?

Peter: Absolútne. Sympatikus je súčasťou vegetatívneho, alebo autonómneho, nervového systému. To je tá časť, ktorú neovládame vôľou. Funguje automaticky a má dvoch hlavných hráčov: sympatikus a parasympatikus.

Barbora: Ako takí dvaja súrodenci, ktorí sa neustále doťahujú? Jeden pridáva plyn a druhý brzdí?

Peter: To je skvelé prirovnanie! Sympatikus je ten akčný, ktorý nás pripraví na záťaž – zrýchli srdce, zvýši tlak, pripraví svaly. Parasympatikus je ten pokojnejší, ktorý má na starosti trávenie a odpočinok. „Tráv a odpočívaj“.

Barbora: Okej, takže sú v rovnováhe. A ako tento systém posiela signály po tele?

Peter: Pomocou nervových vlákien. Predstav si ich ako elektrické káble. Máme pregangliové, ktoré idú z centrálneho nervového systému, a postgangliové, ktoré idú z ganglia priamo k cieľovému orgánu – napríklad k srdcu alebo hladkému svalstvu v cievach.

Barbora: A na konci týchto „káblov“ musí byť nejaký posol, ktorý odovzdá správu, však?

Peter: Presne tak. Tým hlavným poslom, teda neurotransmiterom, v sympatiku je noradrenalín. Ten sa uvoľňuje na konci postgangliového neurónu a povie cieľovej bunke, čo má robiť.

Barbora: Takže noradrenalín je ten kľúčový hráč, ktorého potrebujeme pochopiť. A predpokladám, že práve jeho môžeme liekmi ovplyvniť.

Peter: Bingo! Celá farmakológia sympatického systému sa točí okolo noradrenalínu. Môžeme ovplyvniť jeho syntézu, uskladnenie, uvoľnenie, alebo jeho väzbu na receptory. Každý z týchto krokov je potenciálny cieľ pre liečivá.

Barbora: Poďme sa na to pozrieť bližšie. Ako taká adrenergná synapsa – miesto, kde sa odovzdáva signál – vlastne funguje?

Peter: Je to ako malá továreň. Všetko začína aminokyselinou tyrozín. Tá sa dostane do neurónu a niekoľkými krokmi sa premení najprv na L-DOPU, potom na dopamín.

Barbora: Dopamín? Ten poznám ako hormón šťastia.

Peter: Áno, ale tu má inú úlohu. Transportuje sa do malých váčikov, vezikúl, a tam sa premení na finálny produkt – noradrenalín. Tieto vezikuly sú ako malé balíčky pripravené na odoslanie.

Barbora: A keď príde nervový vzruch, tieto balíčky sa odošlú?

Peter: Presne. Vápnik spôsobí, že sa vezikuly spoja s membránou a vylejú noradrenalín do synaptickej štrbiny. A odtiaľ je to už len krôčik k aktivácii receptorov na cieľovej bunke.

Barbora: A čo sa stane s noradrenalínom potom? Neostane tam navždy, však?

Peter: Nie, samozrejme. Telo má upratovacie mechanizmy. Väčšina sa vráti späť do neurónu cez takzvaný „uptake I“, časť vychytajú okolité bunky a zvyšok sa rozloží pomocou enzýmov MAO a COMT. Systém je tak pripravený na ďalší signál.

Barbora: Dobre, teraz k tým receptorom. Spomínal si, že sú kľúčové. Máme ich viacero druhov?

Peter: Áno, a to je tá najzaujímavejšia časť. Hlavné sú alfa (α) a beta (β) receptory. A tie sa ešte delia na podtypy, ako α1, α2, β1, β2, β3...

Barbora: Znie to ako označenie stíhačiek. Čo robia?

Peter: Každý typ má inú funkciu. Napríklad α1 receptory v cievach spôsobia ich zúženie, teda vazokonstrikciu. Ale β2 receptory v prieduškách spôsobia ich rozšírenie, relaxáciu.

Barbora: Aha! Takže ten istý noradrenalín, ale iný receptor, znamená úplne opačný účinok. To je dôležité.

Peter: Extrémne dôležité! Napríklad v srdci máme hlavne β1 receptory. Ich aktivácia znamená silnejšiu a rýchlejšiu činnosť srdca. Preto lieky, ktoré blokujú tieto receptory, takzvané betablokátory, spomaľujú srdce a znižujú tlak.

Barbora: Takže ak chceme liečiť astmu, cielime na β2 receptory v pľúcach, aby sme ich uvoľnili. Ale ak chceme riešiť vysoký krvný tlak, môžeme cieliť na β1 v srdci alebo α1 v cievach.

Peter: Perfektne zhrnuté. A zaujímavosťou je, že napríklad β1 aj β2 receptory používajú rovnakého „druhého posla“ v bunke, cAMP, ale bunková odpoveď je úplne iná. To len ukazuje, aké je to celé sofistikované.

Barbora: Dobre, poďme k liekom. Ak chceme aktivitu sympatika utlmiť, používame sympatolytiká. Ako ich delíme?

Peter: Delíme ich na dve hlavné skupiny. Priame sympatolytiká, ktoré priamo blokujú receptory. To sú tie známe alfa-blokátory a beta-blokátory. A potom nepriame, ktoré zasahujú do metabolizmu noradrenalínu – napríklad znižujú jeho uvoľňovanie.

Barbora: Začnime tými nepriamymi. Zdajú sa mi také zákernejšie. Ako fungujú?

Peter: Dobrý postreh. Napríklad agonisty α2 receptorov, ako klonidín alebo metyldopa. Možno to znie zvláštne, že „agonista“, teda aktivátor, niečo tlmí.

Barbora: Presne! To je paradox, nie?

Peter: Je, ale má to logiku. Tieto α2 receptory sú totiž aj na presynaptickom neuróne a fungujú ako spätná väzba. Keď sa aktivujú, dajú neurónu signál: „Hej, už je tu dosť noradrenalínu, prestaň ho uvoľňovať!“. Takže vlastne utlmia celý systém.

Barbora: To je geniálne. Takže metyldopa, ktorá sa často používa na vysoký tlak v tehotenstve, v podstate oklame telo, aby si myslelo, že má dosť noradrenalínu?

Peter: Presne tak. Funguje ako „falošný neurotransmiter“, ktorý znižuje aktivitu sympatika centrálne, v mozgu. Preto môže mať ako nežiaduci účinok únavu alebo malátnosť.

Barbora: A čo tie priame sympatolytiká? Tie, ktoré priamo obsadia receptory?

Peter: To sú α-lytiká a β-lytiká. Zamerajme sa teraz na alfa-blokátory. Ich úlohou je zabrániť noradrenalínu, aby sa naviazal na alfa receptory.

Barbora: Čo sa stane, keď zablokujeme napríklad tie α1 receptory v cievach?

Peter: Cievy sa uvoľnia, rozšíria sa. Tým klesne periférny odpor a následne aj krvný tlak. To je hlavný účinok liekov ako prazosín alebo doxazosín.

Barbora: Ale má to aj iné využitie, však? Počula som o použití pri problémoch s prostatou.

Peter: Áno! α1 receptory sú aj v prostate a zvieračoch močového mechúra. Ich blokádou sa tieto štruktúry uvoľnia, čo uľahčuje močenie. Preto sa lieky ako tamsulozín používajú pri benígnej hyperplázii prostaty.

Barbora: Fascinujúce, ako jeden mechanizmus môže pomôcť pri tak odlišných problémoch! A čo nežiaduce účinky? Predpokladám, že zablokovanie ciev má svoju cenu.

Peter: Určite. Najmä na začiatku liečby sa môže objaviť takzvaný „fenomén prvej dávky“. Telo nie je zvyknuté na taký pokles tlaku, takže môže nastať ortostatická hypotenzia – prudký pokles tlaku pri postavení sa. A telo sa to snaží kompenzovať zrýchlením srdca, teda reflexnou tachykardiou.

Barbora: Takže opäť tá rovnováha. Keď niečo potlačíme, telo sa snaží reagovať. Toto je skvelý základ, Peter! Mám pocit, že sympatikus už nie je taký strašiak.

Peter: To je cieľom. Keď pochopíš princípy, všetko do seba zapadne. A nabudúce sa môžeme pozrieť na tie betablokátory.

Barbora: Takže keď už vieme, ako tie alfa receptory fungujú, poďme na to najdôležitejšie. Na čo sa tie blokátory reálne používajú v nemocnici?

Peter: Výborná otázka! Najčastejšie ich vidíme pri chronickej hypertenzii. Látky ako prazosín sú fajn, ale málokedy sa dávajú samostatne.

Barbora: A prečo nie? Aký to má háčik?

Peter: Hlavne riziko ortostatickej hypotenzie. To je ten nepríjemný pocit, keď sa ti zatočí hlava pri rýchlom postavení.

Barbora: Áno, to poznám... ako keby ti na chvíľu odišiel tlak.

Peter: Presne! Ale majú aj veľký benefit. Na rozdiel od iných liekov nemenia hladiny lipidov v krvi, dokonca môžu zvýšiť ten "dobrý" HDL cholesterol.

Barbora: Super. A čo okrem vysokého tlaku?

Peter: Teraz prichádza zaujímavá časť! Benígna hyperplázia prostaty. U starších mužov tieto lieky uvoľnia hladké svaly v močovej trubici a prostate.

Barbora: Čiže to vlastne uľahčí močenie. Logické.

Peter: Presne tak. Tamsulozín alebo alfuzosín sú tu kráľmi. Ale to nie je všetko. Používajú sa aj pri liečbe panických stavov pri posttraumatickej stresovej poruche.

Barbora: To by som vôbec netipovala. A ešte niečo exotické?

Peter: A čo tak antidotum pri otrave jedom škorpióna?

Barbora: Robíš si srandu! To vážne?

Peter: Smrteľne vážne. Pomáhajú zvládnuť hypertenznú krízu, ktorú ten jed môže vyvolať.

Barbora: Dobre, to bolo naozaj nečakané. Sú aj nejaké ďalšie špeciálne alfa blokátory?

Peter: Jasné. Napríklad urapidil. Ten je taký hybrid. Primárne blokuje alfa-1 receptory, ale má aj ďalšie účinky v centrálnom nervovom systéme. Je to taký multifunkčný nástroj.

Barbora: A čo yohimbín? O tom som počula... v trochu iných súvislostiach.

Peter: Áno, jeho reputácia ho predchádza. Selektívne blokuje alfa-2 receptory, čo paradoxne vedie k uvoľneniu noradrenalínu. Používal sa pri erektilnej dysfunkcii, ale jeho efekt je, povedzme, pochybný.

Barbora: Rozumiem. A ešte si spomínal námeľové alkaloidy. To znie ako niečo zo stredoveku.

Peter: A aj to je! Pochádzajú z huby, ktorá rastie na raži. Sú to veľmi komplexné látky, ktoré ovplyvňujú nielen alfa, ale aj dopamínové a sérotonínové receptory.

Barbora: A na čo sú dobré tieto?

Peter: Rôzne. Ergometrín sa používa v pôrodníctve. A ergotamín je známy liek na migrénu, pretože dokáže ovplyvniť priemer ciev v mozgu.

Barbora: Dobre, s alfami sme sa, myslím, celkom vyhrali. Čo tie beta blokátory? Tie sú asi známejšie, nie?

Peter: Jednoznačne. Sú to superhviezdy farmakológie. Prvý, propranolol, bol syntetizovaný v roku 1962, a objaviteľ za to dostal Nobelovu cenu.

Barbora: Páni! Takže to musel byť veľký prelom.

Peter: Obrovský. Propranolol je dodnes taký zlatý štandard, s ktorým porovnávame všetky ostatné beta blokátory.

Barbora: Pripomeňme si rýchlo, čo robia beta receptory, keď nie sú blokované.

Peter: V skratke, beta-1 v srdci zvyšuje jeho silu a frekvenciu. A beta-2 v prieduškách a cievach spôsobuje relaxáciu, teda ich rozširuje.

Barbora: Takže keď tieto receptory zablokujeme... čo sa stane so srdcom?

Peter: Spomalí sa. Zníži sa sila kontrakcie a celkovo bude pracovať úspornejšie. Je to ako keby si motoru znížila otáčky. Zníži sa aj spotreba kyslíka, čo je kľúčové.

Barbora: Rozumiem. A čo cievy? Tam blokáda beta-2 spôsobí čo?

Peter: Spôsobí mierne zúženie. To môže na začiatku liečby paradoxne trošku zvýšiť periférny odpor.

Barbora: A čo dýchací systém? Ak beta-2 rozširuje priedušky, tak blokátor ich...

Peter: ...zúži. A to je obrovský problém pre astmatikov alebo ľudí s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc. Preto sú pre nich neselektívne beta blokátory absolútne kontraindikované.

Barbora: To je naozaj dôležité si zapamätať. A čo oko?

Peter: V oku znižujú tvorbu komorového moku. Tým pádom klesá vnútroočný tlak, takže sú základom liečby glaukómu, teda zeleného zákalu.

Barbora: Fascinujúce. Ale počula som, že beta blokátory majú aj nejaké metabolické účinky. Je to pravda?

Peter: Áno, a na tie treba dávať pozor. Po prvé, ovplyvňujú metabolizmus tukov. Môžu trošku zvýšiť triacylglyceroly a znížiť ten dobrý HDL cholesterol.

Barbora: To neznie ideálne pre kardiovaskulárne riziko.

Peter: Nie je. Druhá vec je metabolizmus cukrov. Blokujú glykogenolýzu, teda uvoľňovanie glukózy z pečene.

Barbora: Čo to znamená pre diabetika?

Peter: Veľký problém. Ak si diabetik pichne príliš veľa inzulínu, jeho telo nedokáže tak efektívne uvoľniť cukor zo zásob. A čo je horšie... beta blokátory maskujú varovné príznaky hypoglykémie.

Barbora: Ako napríklad?

Peter: Tras, búšenie srdca, nervozitu. Pacient si nemusí všimnúť, že má nebezpečne nízky cukor. Preto je tu veľká opatrnosť, hlavne u diabetikov na inzulíne.

Barbora: Takže nie je beta blokátor ako beta blokátor. Ako sa v tom má človek vyznať? Ako ich delíme?

Peter: Základné delenie je na neselektívne, ktoré blokujú beta-1 aj beta-2, a selektívne, ktoré cielia hlavne na beta-1 receptory v srdci.

Barbora: Tým sa hovorí aj kardioselektívne, však?

Peter: Presne tak. Atenolol, metoprolol, bisoprolol. Ich výhoda je jasná – menšie riziko pre astmatikov a diabetikov.

Barbora: Ale riziko stále existuje, nie?

Peter: Áno, tá selektivita nikdy nie je stopercentná, hlavne pri vyšších dávkach. Potom ich ešte delíme podľa toho, či majú takzvanú vnútornú sympatomimetickú aktivitu, skratka ISA alebo VSA.

Barbora: Znie to zložito. Čo to je?

Peter: Predstav si to tak, že sú to blokátory, ktoré vedia receptor aj trošičku stimulovať. Sú to parciálni agonisti. V praxi to znamená, že nespomalia srdce až tak výrazne.

Barbora: Dobre, to dáva zmysel. A existujú aj nejaké, ktoré majú ešte ďalšie účinky navyše?

Peter: Samozrejme! Tretia generácia beta blokátorov sú lieky s kombinovanými účinkami. Napríklad labetalol a karvedilol.

Barbora: Čo robia navyše?

Peter: Okrem blokády beta receptorov blokujú aj alfa-1 receptory. Tým pádom rozširujú cievy a efektívnejšie znižujú krvný tlak.

Barbora: Takže spájajú dva svety, o ktorých sme sa dnes bavili.

Peter: Presne tak. A potom tu máme napríklad nebivolol, ktorý je úplne špeciálny. Okrem toho, že je vysoko kardioselektívny, dokáže v cievach uvoľňovať oxid dusnatý, čiže NO.

Barbora: A to je tá molekula, ktorá výrazne rozširuje cievy. To je veľmi elegantné.

Peter: Extrémne elegantné! Preto patrí medzi najmodernejšie a najobľúbenejšie lieky na hypertenziu.

Barbora: Poďme to zhrnúť. Aké sú teda tie hlavné diagnózy, kde sa s beta blokátormi stretneme?

Peter: Jednotka je samozrejme hypertenzia. Potom ischemická choroba srdca, hlavne po infarkte myokardu – tam dokázateľne predlžujú život.

Barbora: A čo zlyhávanie srdca? Tam by som čakala, že liek, ktorý znižuje výkon srdca, bude škodiť.

Peter: To je skvelý postreh! Kedysi to bola absolútna kontraindikácia. Ale zistilo sa, že pri chronickom zlyhávaní, ak sa podávajú opatrne a v nízkych dávkach, dokážu srdce ochrániť pred nadmernou stimuláciou a dlhodobo zlepšujú jeho funkciu.

Barbora: Fascinujúce, ako sa medicína vyvíja. A ešte niečo?

Peter: Určite. Rôzne poruchy rytmu, čiže arytmie. Spomínaný glaukóm. Dokonca aj na potlačenie symptómov pri zvýšenej funkcii štítnej žľazy, na profylaxiu migrény alebo na liečbu esenciálneho tremoru.

Barbora: A na záver, ako vždy, poďme k nežiaducim účinkom. Čo nám hrozí?

Peter: Tak logicky – prílišné spomalenie srdca, čiže bradykardia, alebo nízky tlak. U citlivých jedincov únava, poruchy spánku, niekedy až depresie, hlavne pri tých, čo prechádzajú do mozgu.

Barbora: A samozrejme tá bronchokonstrikcia u astmatikov a metabolické zmeny, ktoré sme spomínali.

Peter: Presne. A ešte jedna dôležitá vec. Liečba sa nikdy nesmie ukončiť náhle!

Barbora: Prečo?

Peter: Hrozí takzvaný rebound fenomén. Telo si na blokádu zvykne a vytvorí si viac receptorov. Keď liek náhle vysadíš, aj normálna hladina adrenalínu spôsobí extrémne silnú reakciu – tachykardiu, hypertenziu, hrozí až infarkt.

Barbora: Takže vysadzovať vždy pekne pomaly a pod dohľadom lekára. To bol vyčerpávajúci prehľad, Peter, ďakujem!

Peter: Za málo. A nabudúce sa pozrieme na liečivá, ktoré ovplyvňujú úplne inú časť vegetatívneho nervového systému.

Barbora: A to nás plynule privádza k poslednej téme dnešného dňa... Raynaudov syndróm. Znie to dosť vážne, Peter.

Peter: Je to skôr nepríjemné, než život ohrozujúce. Predstav si, že tvoje cievy sú trochu dramatické. Ide o poruchu, kedy sa malé artérie, hlavne na prstoch, dočasne prudko zúžia.

Barbora: A čo to spúšťa? Len tak z ničoho nič?

Peter: Väčšinou chlad alebo emočný stres. Telo jednoducho prehnane zareaguje a stiahne cievy oveľa viac, než by malo. Niekedy aj na nose alebo ušiach.

Barbora: Počula som, že prsty pri tom menia farbu. Ako taký semafor na ruke?

Peter: Presne tak! Je to slávna trojfázová reakcia. Najprv prsty úplne zblednú, pretože sa do nich nedostane takmer žiadna krv.

Barbora: A čo nasleduje po bielej?

Peter: Potom zmodrajú. Krv v nich stagnuje a chýba jej kyslík. A keď sa prietok konečne obnoví, celé to sčervenie, lebo sa cievy prudko rozšíria.

Barbora: Biela, modrá, červená. A existuje na to nejaká liečba?

Peter: Áno, našťastie áno. Využívajú sa lieky, ktoré rozširujú cievy. Konkrétne takzvané blokátory kalciových kanálov.

Barbora: Výborne. Takže Raynaudov syndróm je prehnaná reakcia ciev na chlad s tromi farebnými fázami. To bolo pre dnešok od nás všetko.

Peter: Presne tak. Ďakujeme, že ste počúvali Studyfi Podcast a tešíme sa na vás aj nabudúce. Majte sa!