Podcast o Kryształy molekularne i polimorfizm leków

Přepis

Natálie: Czy braliście kiedyś rano Ibalgin i zauważyliście na pudełku tę małą datę „EXP”? Pewnie, że tak. Ale czy zastanawialiście się kiedyś, co się stanie dzień później? Czy tabletka o północy zmieni się w trującą dynię?

Adam: Świetne pytanie! Nie bójcie się, w dynię się nie zmieni. Ale coś się z nią jednak dzieje. I właśnie o tym będziemy dzisiaj rozmawiać. Słuchacie Studyfi Podcast.

Natálie: No więc, Adamie, co właściwie dzieje się z tą tabletką po dacie ważności? Traci moc?

Adam: Dokładnie tak. Ale nie tylko. Ten proces nazywa się degradacją i zaczyna się w zasadzie w momencie, gdy lek jest wyprodukowany. Data ważności to tylko data, do której producent gwarantuje, że lek jest bezpieczny i w pełni skuteczny.

Natálie: Czyli lek stopniowo „starzeje się” i rozkłada.

Adam: Dokładnie. A te produkty rozkładu, tak zwane produkty degradacji, są w lepszym przypadku tylko nieskuteczne. W gorszym przypadku mogą być jednak toksyczne.

Natálie: Toksyczne? To brzmi strasznie. Masz jakiś przykład?

Adam: Pewnie. Na przykład stare antybiotyki, tetracykliny. Ich produkt degradacji, epianhydrotetracyklina, może poważnie uszkodzić nerki. Więc z przeterminowanymi lekami naprawdę ostrożnie.

Natálie: Dobrze, więc leki ulegają degradacji. Ale jak? Co chemicznie dzieje się wewnątrz tej tabletki?

Adam: Dzieje się tam cała seria reakcji. Wyobraź sobie to jako taki powolny chemiczny kocioł. Mamy na przykład dehydrohalogenację. To jest proces, w którym cząsteczka traci atom halogenu i wodoru.

Natálie: Brzmi to skomplikowanie. Gdzie to się dzieje?

Adam: Typowym przykładem jest anestetyk wziewny Halotan. Gdy jest przechowywany w warunkach zasadowych, zaczyna się z niego uwalniać kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy. A tego zdecydowanie nie chcesz wdychać.

Natálie: No nie. Co dalej?

Adam: Podobna jest dehalogenacja, gdzie traci się tylko halogen. Dotyczy to na przykład niektórych pestycydów, ale także leków. Albo mamy fotodegradację, co jest, jak nazwa wskazuje, rozkładem spowodowanym światłem. Na przykład lek przeciwpsychotyczny chlorpromazyna zmienia się pod wpływem światła w mniej skuteczny promazynę.

Natálie: Aha, czyli dlatego niektóre leki są w ciemnych buteleczkach albo nieprzezroczystych blistrach?

Adam: Dokładnie w to trafiłaś! Światło jest dla wielu cząsteczek wielkim wrogiem. A potem są inne procesy, takie jak deamidacja czy cyklizacja, kiedy cząsteczka łączy się sama ze sobą w pierścień. Dzieje się tak na przykład z moexiprylem, lekiem na wysokie ciśnienie.

Natálie: Wspomniałeś o fotodegradacji. To wydaje mi się bardzo częstym problemem. Światło słoneczne jest przecież wszędzie.

Adam: To jest ogromny temat. Fotodegradacja, czyli fotoliza, to każda reakcja inicjowana światłem. Może to być fotoutlenianie, fotoizomeryzacja, a nawet fotopolimeryzacja.

Natálie: Czekaj, to ostatnie brzmi, jakby lek zamieniał się w plastik.

Adam: Prawie. Cząsteczki w zasadzie łączą się w długie łańcuchy. Ale częstsze jest fotoutlenianie lub fotoizomeryzacja, kiedy zmienia się tylko struktura cząsteczki. Dotyczy to ogromnej ilości leków.

Natálie: Na przykład?

Adam: Tak na przykład mnóstwo antybiotyków – tetracyklina, doksycyklina. Ponadto leki na raka, na wysokie ciśnienie, takie jak nifedypina, leki przeciwpsychotyczne, a nawet niektóre witaminy.

Natálie: Wow. Jest tego naprawdę dużo. A dzieje się to w całej tabletce?

Adam: To jest właśnie to ciekawe – nie dzieje. Światło przenika tylko na powierzchnię tabletki. Głębokość zależy od koloru, wielkości cząstek, struktury krystalicznej… To cała nauka.

Natálie: Czyli dwie tabletki z tą samą substancją, ale od innego producenta, mogą być różnie wrażliwe na światło?

Adam: Dokładnie tak. Rolę odgrywają też substancje pomocnicze, tak zwane eksycjenty. Na przykład sorywudyna, lek przeciwwirusowy, pod wpływem światła zmienia się ze swojej aktywnej formy trans w nieaktywną formę cis. To jest podręcznikowy przykład fotoizomeryzacji.

Natálie: Na razie rozmawialiśmy głównie o chemii. Ale czy stabilność leku to tylko reakcje chemiczne?

Adam: Wcale nie! To świetna uwaga. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków, FDA, rozróżnia kilka rodzajów stabilności. Oprócz chemicznej i fizycznej jest jeszcze mikrobiologiczna, terapeutyczna i toksykologiczna.

Natálie: Dobrze, rozbierzmy to na czynniki pierwsze. Co to jest stabilność mikrobiologiczna?

Adam: To jest dość proste. Lek musi być odporny na zanieczyszczenia mikrobiologiczne. Po prostu nie mogą w nim zacząć rosnąć bakterie ani pleśnie, takie jak na przykład E. coli czy Salmonella.

Natálie: To ma sens. Skąd by się tam wzięły?

Adam: Źródłem może być woda użyta do produkcji, powietrze, opakowania, personel… cokolwiek. Znasz to z kropli do oczu – na opakowaniu data ważności to na przykład trzy miesiące, ale po otwarciu musisz je zużyć w ciągu kilku tygodni.

Natálie: Jasne! To jest dokładnie to. Żeby nie dostały się tam bakterie.

Adam: Dokładnie. A jeśli chodzi o stabilność terapeutyczną, to po prostu mówi ona, że lek musi przez cały okres przydatności działać tak, jak powinien. Musi mieć właściwy efekt leczniczy.

Natálie: Mówiliśmy też o stabilności toksykologicznej. Czy to oznacza, że z leku może stać się coś naprawdę niebezpiecznego?

Adam: Tak. A to prowadzi nas do tak zwanych zanieczyszczeń genotoksycznych. To są substancje, które mogą uszkodzić nasze DNA i w konsekwencji spowodować na przykład nawet raka.

Natálie: No to jest poważne. O jakich substancjach mówimy?

Adam: Najbardziej znaną grupą są tak zwane nitrozoaminy. Może słyszałaś o nich w związku z wędlinami lub smażonym jedzeniem. Powstają jednak niestety także w wyniku degradacji niektórych leków.

Natálie: Jak dokładnie szkodzą?

Adam: Same w sobie nie są niebezpieczne. Problem pojawia się w wątrobie, gdzie enzymy przekształcają je w ekstremalnie reaktywne cząsteczki. A te cząsteczki atakują i uszkadzają DNA w naszych komórkach.

Natálie: To jest przerażające. Czy z tego powodu wycofano jakieś leki z rynku?

Adam: Niestety tak. Z pewnością wielu pamięta masowe wycofanie leków na wysokie ciśnienie, tak zwanych sartanów, takich jak Walsartan, w 2018 roku. I podobny los spotkał Ranitydynę, niegdyś bardzo popularny lek na zgagę. W obu przypadkach okazało się, że podczas przechowywania może w nich powstawać właśnie nitrozoamina NDMA.

Natálie: Skoro jest tyle zagrożeń – światło, ciepło, wilgoć, reakcje chemiczne, bakterie… jak producenci zapewniają, aby leki pozostały stabilne przynajmniej do daty ważności?

Adam: Stosują całą gamę strategii ochronnych. Zaczyna się to już na etapie produkcji. Czasami cały proces odbywa się w atmosferze ochronnej, na przykład pod azotem, aby zapobiec utlenianiu.

Natálie: To jak pakowanie chipsów, żeby nie zjełczały!

Adam: To jest dokładnie ta sama zasada! Ponadto stosuje się specjalne opakowania – nieprzezroczyste blistry, ciemne szklane buteleczki, wysokiej jakości zamknięcia. Wszystko ma swój sens.

Natálie: A co wewnątrz samej tabletki?

Adam: Tam dodaje się już wspomniane substancje pomocnicze, eksycjenty. Niektóre z nich działają jako stabilizatory, które chronią substancję czynną. A same tabletki mogą mieć ochronne powłoki, które działają jak taka mała zbroja przeciwko czynnikom zewnętrznym.

Natálie: Więc następnym razem, gdy spojrzę na datę ważności, będę wiedzieć, że za nią stoi ogromna ilość nauki, testowania i sprytnych sztuczek opakowaniowych.

Adam: Dokładnie tak. Celem jest, aby lek, który weźmiesz, był nie tylko skuteczny, ale przede wszystkim bezpieczny. I to od pierwszego do ostatniego dnia jego gwarantowanej trwałości.

Natálie: Więc omówiliśmy zmiany fizyczne, kiedy lek zmienia się na zewnątrz, ale w istocie pozostaje taki sam. Ale co się stanie, gdy zacznie zmieniać się jego sama chemiczna istota? To już brzmi poważniej.

Adam: Dokładnie tak, Natalio. I tym samym przechodzimy do degradacji chemicznej. To jest proces, w którym cząsteczka leku faktycznie rozpada się lub przekształca w inne substancje. A to może mieć zasadniczy wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo leku.

Natálie: Rozumiem. Czyli lek nie tylko przestanie działać, ale może stać się z niego coś… szkodliwego?

Adam: W skrajnym przypadku tak. Dlatego badanie degradacji jest tak kluczowe. Weźmy na przykład znane leki przeciwwirusowe, takie jak Remdesivir czy Tenofovir. One również ulegają degradacji, najczęściej hydrolizie, czyli reakcji z wodą. Musimy dokładnie wiedzieć, co się z nimi dzieje, aby zapewnić, że pacjent otrzymuje właściwą i bezpieczną substancję.

Natálie: Dobrze, więc jakie są najczęstsze sposoby, w jakie leki psują się chemicznie? Co jest wrogiem numer jeden?

Adam: Wróg numer jeden jest wszędzie wokół nas. To tlen. Najczęstszym typem degradacji jest bowiem utlenianie. To w zasadzie ten sam proces, co gdy pokrojone jabłko brązowieje albo gdy rdzewieje żelazo.

Natálie: Aha, czyli leki też nam tak trochę „rdzewieją”?

Adam: Dokładnie tak! Tlen atmosferyczny jest bardzo reaktywny i lubi „atakować” pewne części cząsteczek. Typowo są to na przykład grupy fenolowe, wiązania podwójne lub atomy siarki i azotu w heterocyklach. Lista leków podatnych na utlenianie jest długa – od witaminy C, przez morfinę, aż po niektóre leki przeciwpsychotyczne.

Natálie: Wspomniałeś o lekach przeciwpsychotycznych. Masz jakiś konkretny przykład?

Adam: Pewnie. Weźmy na przykład rysperydon. Gdy wystawimy go na działanie nadtlenku wodoru w ramach testu stresowego, utleni się do tak zwanego N-tlenku. Albo chlorpromazyna, kolejny lek przeciwpsychotyczny. Tam tlen atakuje zarówno atom siarki w jądrze cząsteczki, jak i atom azotu w łańcuchu bocznym. Powstaje w ten sposób od razu kilka produktów degradacji.

Natálie: Wow, czyli jedna cząsteczka może rozpaść się na kilka różnych substancji? To brzmi jak orzech do zgryzienia dla analityka.

Adam: Dokładnie. Musimy użyć metod takich jak HPLC-MS, aby odróżnić i zidentyfikować wszystkie te produkty. To taka praca detektywistyczna. Ustalić, co się stało, dlaczego się stało i jak temu zapobiec w przyszłości.

Natálie: Dobrze, więc mamy utlenianie. Co jest kolejnym dużym graczem na polu degradacji?

Adam: Tuż za nią jest hydroliza. Jak nazwa wskazuje, tutaj głównym winowajcą jest woda. Nawet niewielka wilgotność powietrza wystarczy, aby uruchomić reakcję rozkładu.

Natálie: A które leki są najbardziej wrażliwe na wodę?

Adam: Najbardziej podatne są cząsteczki, które zawierają tak zwane estry lub amidy. Klasycznym przykładem, który zna chyba każdy, jest kwas acetylosalicylowy, czyli Aspiryna.

Natálie: Aspiryna! Jasne, znam ją. Co się z nią dzieje?

Adam: Cząsteczka aspiryny to ester. A kiedy dostanie się do niej woda, hydrolizuje – rozpada się z powrotem na kwas salicylowy i kwas octowy. Dlatego stare opakowanie aspiryny może czasem pachnieć octem.

Natálie: To jest to! Zawsze zastanawiało mnie, dlaczego tak pachnie! Czyli to jest właściwie dowód na postępującą degradację chemiczną.

Adam: Dokładnie tak. I to nie tylko Aspiryna. Podobnie rozkłada się wiele antybiotyków, na przykład amoksycylina, albo miejscowy środek znieczulający lidokaina. U niej hydrolizuje się wiązanie amidowe i powstają z niej dwie mniejsze, nieskuteczne cząsteczki.

Natálie: A co nitrogliceryna, ta jest używana na serce, prawda? Ta nazwa brzmi, jakby też mogła być niestabilna.

Adam: Dobra dedukcja. Nitrogliceryna, stosowana w tabletkach podjęzykowych przy dławicy piersiowej, jest również podatna na hydrolizę. Stopniowo rozkłada się na mniej skuteczne di-azotany, mono-azotany, aż do samego glicerolu i kwasu azotowego. Dlatego jej prawidłowe przechowywanie jest absolutnie kluczowe.

Natálie: Większość leków mamy jednak w formie stałej, jako tabletki lub proszki. Mówiliśmy o wilgoci i tlenie… ale jak te reakcje w ogóle mogą zachodzić w stałej sieci krystalicznej? Wyobrażam to sobie jako idealnie ułożone cegły, gdzie nic nie może się poruszyć.

Adam: To jest świetne pytanie i dotyka sedna problemu. Twoje wyobrażenie idealnej siatki to stan idealny. Ale rzeczywiste kryształy nie są idealne. Mają w sobie defekty – wyobraź sobie to jako pęknięcia, brakujące cegły lub miejsca, gdzie stykają się ze sobą dwie różnie zorientowane części siatki. Nazywamy to dyslokacjami, mikropęknięciami lub granicami ziaren.

Natálie: Aha, czyli to są słabe punkty, gdzie to wszystko się zaczyna?

Adam: Dokładnie. Te defekty są bogatsze energetycznie, a cząsteczki w ich otoczeniu są bardziej ruchliwe. I właśnie tam, na tych zaburzeniach, rozpoczynają się reakcje degradacji. Ten proces nazywamy nukleacją powierzchniową – na powierzchni defektu powstaje zarodek nowego, degradowanego produktu, który następnie rośnie.

Natálie: Czyli nawet w stałej tabletce jest właściwie dość ruchliwie na poziomie molekularnym.

Adam: Dokładnie tak. Cząsteczki co prawda nie poruszają się swobodnie jak w roztworze, ale pewna mobilność molekularna tam jest. I to właśnie ona umożliwia przebieg reakcji. Kolejnym mechanizmem jest dyfuzja, kiedy na przykład cząsteczki jednego leku przenikają przez warstwę produktu do drugiego i reagują ze sobą.

Natálie: Czyli oprócz utleniania i hydrolizy, jakie inne typy reakcji możemy zaobserwować w lekach? Brzmi to, jakby było ich więcej.

Adam: Jest ich cała masa. Na przykład dehydratacja. To nie brzmi tak dramatycznie, ale uwaga, nie mylmy tego z hydrolizą. Podczas dehydratacji cząsteczka leku traci wodę, która była częścią jej własnej struktury.

Natálie: Możesz podać przykład?

Adam: Pewnie. Antybiotyk tetracyklina może w pewnych warunkach stracić cząsteczkę wody i przekształcić się w anhydrotetracyklinę. Problem polega na tym, że ten produkt degradacji jest toksyczny dla nerek. To jest podręcznikowy przykład, dlaczego musimy monitorować degradację.

Natálie: To jest naprawdę ważne. A co na przykład reakcje, podczas których uwalnia się gaz? To brzmi, jakby mogło być nawet niebezpieczne, gdyby działo się to w zamkniętym opakowaniu.

Adam: Tak, to może się zdarzyć. Mówimy na przykład o dekarboksylacji, kiedy z cząsteczki odłącza się dwutlenek węgla, CO₂. Dzieje się tak na przykład podczas przemiany L-DOPA, leku na chorobę Parkinsona, w dopaminę w organizmie. Ale może to być również proces degradacji, na przykład w przypadku diklofenaku.

Natálie: Czyli podsumowując, degradacja chemiczna to naprawdę złożony świat pełen utleniania, hydrolizy, dehydratacji i innych reakcji, które są napędzane defektami w strukturze krystalicznej… To fascynujące, jak pozornie nieruchoma tabletka może tak dynamicznie zmieniać się w środku.

Adam: Dokładnie to ujęłaś. A jeszcze nie rozmawialiśmy o tym, co się stanie, gdy lek nie reaguje z otoczeniem, ale zaczyna przekształcać się sam w sobie, w inną formę krystaliczną. Ale to już temat na następny raz.

Natálie: Więc, skoro teraz rozumiemy napięcie powierzchniowe, przejdźmy do czegoś, co brzmi… dość naukowo. Higroskopijność. Adamie, co to, u licha, jest?

Adam: To jest o wiele prostsze, niż brzmi, Natalio. W zasadzie to zdolność substancji do wchłaniania i zatrzymywania cząsteczek wody z otaczającego powietrza. Przypomnij sobie solniczkę w upalne lato… sól się w niej całkowicie zbryla.

Natálie: Aha, jasne! Czyli dlatego z torebki cukru czasem robi mi się jedna wielka, twarda cegła?

Adam: Dokładnie tak! To jest higroskopijność w praktyce. Substancję wystawiamy na określoną wilgotność względną, w skrócie RH, i mierzymy, jak bardzo przybiera na wadze. To wchłanianie wody nazywamy adsorpcją.

Natálie: I zakładam, że nie wszystkie substancje mają takie samo… pragnienie?

Adam: Dobrze powiedziane. Wcale nie. Klasyfikujemy je. Substancje niehigroskopijne prawie wcale nie zmieniają masy. Ale potem mamy też te bardziej spragnione.

Natálie: Dobrze, a jakie są te inne kategorie?

Adam: Substancje słabo higroskopijne przybierają na wadze do dwóch procent. Średnio higroskopijne potrafią już przybrać od dwóch do piętnastu procent swojej wagi w wodzie.

Natálie: Piętnaście procent? To dość dużo. A co jest największą skrajnością?

Adam: Największa skrajność nazywa się delikwescencją. To jest wtedy, gdy substancja absorbuje tyle wody, że sama się w niej rozpuszcza i tworzy roztwór. Dosłownie skrapla się tylko pod wpływem wilgotności powietrza.

Natálie: Wow, czyli sama z siebie zamienia się w kałużę? To brzmi prawie jak science fiction. W przypadku czego to się dzieje?

Adam: Na przykład w przypadku leku etambutolu chlorowodorku. Dlatego musi być przechowywany w całkowitej suchości. To jest niezwykle ważne na przykład w farmacji, żeby z tabletki nie zrobiła ci się papka.

Natálie: To ma sens. Czyli higroskopijność to nie tylko jakieś abstrakcyjne pojęcie, ale coś, co wpływa również na projektowanie opakowań leków. I nie tylko ich, prawda?

Natálie: …i dokładnie tak działa datowanie izotopowe. Ale Adamie, co jeśli nie potrzebujemy znać wieku, ale skład materiału? Często słyszę termin spektroskopia.

Adam: Świetne pytanie, Natalio. Upraszczając, spektroskopia to jak pobieranie odcisków palców, ale dla cząsteczek. Każda substancja reaguje ze światłem absolutnie unikalnie.

Natálie: Odcisk palca dla cząsteczek… to brzmi chwytliwie. Czyli możemy dowiedzieć się, z czego coś się składa, nie niszcząc tego w żaden sposób?

Adam: Dokładnie tak! I w tym tkwi największa siła. To jest metoda niedestrukcyjna, co jest absolutnie kluczowe na przykład przy analizie rzadkich artefaktów.

Natálie: To brzmi świetnie. Masz jakiś konkretny przykład, gdzie tego użyliście?

Adam: Jasne. Właśnie niedawno rozwiązywaliśmy zagadkę ciemnych plam na jednej ważnej próbce. W ogóle nie wiedzieliśmy, co to jest. Więc sięgnęliśmy po tak zwaną spektroskopię Ramana.

Natálie: Dobrze, a co działo się dalej?

Adam: Wysłaliśmy na tę plamę cienki promień lasera i przeanalizowaliśmy światło, które się od niej odbiło. Wynikiem był wykres, który pokazał nam dokładnie te „odciski palców”, o których mówiłem.

Natálie: A co więc te odciski palców zdradziły? Czy to był jakiś nieznany związek?

Adam: Szkoda, że nie, było to o wiele bardziej prozaiczne. Wykres pokazał nam dwie główne substancje. Po pierwsze hematyt, co jest w zasadzie rdzą, zwykłym czerwonym pigmentem.

Natálie: Dobrze, a ta druga substancja?

Adam: A po drugie węgiel. Ten tam prawdopodobnie powstał w wyniku spalenia jakiegoś materiału organicznego. Czyli w zasadzie sadza.

Natálie: Czekaj, czyli cała ta zagadkowa plama była tylko mieszanką rdzy i sadzy?

Adam: W zasadzie tak. To trochę jak CSI, ale z większą liczbą wykresów i mniejszym budżetem. Ale poważnie, pokazuje to, jak potężnym narzędziem do identyfikacji substancji jest spektroskopia.

Natálie: To jest fascynujące. Odkryć skład czegokolwiek tylko za pomocą światła… No a właśnie przy świetle i jego innej postaci jeszcze chwilę zostaniemy.

Natálie: A to płynnie prowadzi nas do naszego ostatniego tematu na dziś, który świetnie pokazuje, jak bardzo zmieniły się rzeczy. Zanurzymy się w historię psychiatrii.

Adam: Dokładnie tak, Natalio. I mam tu jeden fascynujący przykład. W 1938 roku w The New England Journal of Medicine ukazał się artykuł o leczeniu schizofrenii za pomocą substancji zwanej Metrazol.

Natálie: Metrazol? To brzmi dość… ostro. Co to robiło?

Adam: Była to w zasadzie chemicznie wywołana terapia drgawkowa. Lekarze myśleli, że jeśli sztucznie wywołają atak, mogłoby to w jakiś sposób „zresetować” mózg pacjenta.

Natálie: Wow. To brzmi raczej jak eksperymentowanie niż leczenie. A jaka teoria za tym stała?

Adam: No, tutaj zaczyna się robić naprawdę ciekawie. Jedna z ówczesnych hipotez twierdziła, że skuteczność leczenia jest związana z wiekiem pacjenta i jego nawykami.

Natálie: Z wiekiem i nawykami? Jak to rozumiesz?

Adam: Wierzyli, że u starszych pacjentów ten szok mógł pomóc przywrócić ich wcześniejsze, „normalne” nawyki, które mieli przed chorobą. Ale u młodszych pacjentów uważali, że ich nowe, psychotyczne wzorce myślowe są już zbyt zakorzenione i szok ich nie złamie.

Natálie: Czyli w zasadzie myśleli, że u młodych ten „zły nawyk” choroby jest silniejszy? To jest niewiarygodne.

Adam: Dokładnie tak. Dziś brzmi to absolutnie dziwacznie, ale pięknie ilustruje, jak bardzo zmieniło się nasze rozumienie zdrowia psychicznego.

Natálie: To zdecydowanie tak. I tym samym jesteśmy na końcu dzisiejszego odcinka. Omówiliśmy naprawdę wiele, od nowoczesnych podejść aż po te historyczne perełki. Adamie, bardzo ci dziękuję, że byłeś z nami.

Adam: Ja też dziękuję za zaproszenie. Było świetnie.

Natálie: A wam, drodzy słuchacze, dziękujemy za uwagę w Studyfi Podcast. Trzymajcie się pięknie i słyszymy się znowu następnym razem!