Farmakowigilancja i działania niepożądane leków

TL;DR: Farmakowigilancja to „czujność lekowa”, system monitorowania bezpieczeństwa leków po ich wprowadzeniu na rynek. Obejmuje zbieranie danych o działaniach niepożądanych (DN), ich ocenę i podejmowanie działań. DN to niekorzystne reakcje na zwykłą dawkę leku i dzielą się na typy A-F (np. alergie, idiosynkrazje, zależność od dawki). Kluczowe jest zgłaszanie DN przez pracowników służby zdrowia i pacjentów do SÚKL w celu zapewnienia zdrowia publicznego.

Witajcie w kompleksowym przewodniku po świecie farmakowigilancji i działań niepożądanych leków! Jeśli studiujecie farmację, medycynę lub po prostu interesuje Was, jak zapewniane jest bezpieczeństwo leków, trafiliście we właściwe miejsce. Ten artykuł dostarczy Wam wyczerpującej analizy kluczowych pojęć, typów działań niepożądanych oraz procesów, które chronią pacjentów na całym świecie. Przygotujcie się na podsumowanie, które docenicie nie tylko podczas egzaminów, ale także w przyszłej praktyce, na przykład w dziedzinie farmakologii.

Farmakowigilancja i działania niepożądane leków: Klucz do bezpiecznego leczeniaFarmakowigilancja to stała „czujność lekowa” i nadzór nad bezpieczeństwem produktów leczniczych. Jest to kompleksowy proces, który zapewnia, aby stosunek korzyści do ryzyka leków pozostawał dla pacjentów jak najbardziej korzystny. Dzięki farmakowigilancji monitoruje się rzeczywiste stosowanie leków w praktyce klinicznej.

Co to jest farmakowigilancja? Nadzór nad bezpieczeństwem leków

Głównym celem farmakowigilancji jest ciągłe monitorowanie i ocena bezpieczeństwa produktów leczniczych. Proces ten obejmuje kilka kluczowych działań:

• Monitorowanie stosowania leków: Obserwowanie, jak leki zachowują się w rzeczywistym świecie po zatwierdzeniu.
• Ocena stosunku korzyści do ryzyka: Bieżąca ocena, czy korzyści z leku nadal przewyższają jego potencjalne ryzyko.
• Wprowadzanie środków ograniczających: W razie potrzeby podejmowane są kroki w celu ograniczenia ryzyka (np. zmiana pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, jego zawieszenie lub cofnięcie).
• Dostarczanie informacji: Informowanie pracowników służby zdrowia i pacjentów o aktualnych ustaleniach. W Czechach krajowym centrum farmakowigilancji jest Państwowy Instytut Kontroli Leków (SÚKL).

Skąd czerpiemy informacje o bezpieczeństwie leków?Farmakowigilancja opiera się na szerokiej gamie źródeł informacji. Dzięki nim można uzyskać kompleksowy obraz bezpieczeństwa produktów leczniczych.Do głównych źródeł należą:

• Spontaniczne zgłoszenia działań niepożądanych: Od pracowników służby zdrowia i pacjentów.
• Badania kliniczne i badania epidemiologiczne: Dane z zorganizowanych badań.
• Opublikowana światowa literatura medyczna: Artykuły naukowe i badania.
• Firmy farmaceutyczne: Dane od producentów leków.
• Statystyki zdrowotne i populacyjne: Analiza danych zdrowotnych na poziomie populacji.
• Informacje o zużyciu leków: Dane dotyczące stosowania i dystrybucji leków. Wszystkie nowe informacje są starannie oceniane. W razie potrzeby podejmowane są środki regulacyjne w celu zmniejszenia ryzyka związanego ze stosowaniem leków.

Jakie są środki regulacyjne w praktyce?

Na podstawie zebranych danych mogą zostać podjęte różne środki regulacyjne. Ich celem jest minimalizacja ryzyka dla pacjentów.

Do tych środków należą:

• Zmiany w tekstach Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) i Ulotki dla pacjenta.
• Ograniczenie wskazań do stosowania produktu leczniczego.
• Zmiana zalecanego dawkowania.
• Zmiana trybu wydawania (np. z leku bez recepty na lek wydawany na receptę).
• Całkowite wycofanie produktu leczniczego z rynku.

Działania niepożądane leków: Definicja, typy i podział

Działania niepożądane leków (DN) są integralną częścią farmakoterapii. Kluczowe jest zrozumienie ich definicji i różnych kategorii.

Działania niepożądane leków to niekorzystna i niezamierzona reakcja na podanie leku, która występuje po dawce zwykle stosowanej. Jest to każda uboczna reakcja organizmu na podany lek, która prowadzi do pogorszenia stanu zdrowia. Jako działanie niepożądane leku nie określa się:

• Zatruć.
• Błędów w farmakoterapii.
• Reakcji, które powstały w wyniku nieprawidłowego podania produktu leczniczego.

Podstawowy podział działań niepożądanychDla lepszej orientacji DN dzielą się na kilka kategorii:

• Działanie niepożądane produktu leczniczego: Niekorzystna i niezamierzona reakcja na podanie leku po zwykłej dawce przeznaczonej do profilaktyki, leczenia, diagnostyki lub wpływania na funkcje fizjologiczne.
• Zdarzenie niepożądane: Niezwykłe odkrycie medyczne u leczonego pacjenta, które niekoniecznie musi mieć związek z tym leczeniem.
• Ciężkie działanie niepożądane: Takie, które zagraża życiu pacjenta, powoduje trwałe następstwa, hospitalizację lub jej przedłużenie, wrodzone wady potomstwa lub śmierć.
• Nieoczekiwane działanie niepożądane: Jego charakter i nasilenie są sprzeczne z informacjami zawartymi w ChPL zarejestrowanego produktu leczniczego.

Jak często występują działania niepożądane? Klasyfikacja według częstości występowania

Częstość występowania działań niepożądanych jest ważna dla oceny ich ryzyka. Klasyfikacja jest następująca:

Typy działań niepożądanych: Od A do FDziałania niepożądane często dzielą się na sześć głównych kategorii, oznaczanych literami od A do F. Ten podział pomaga lekarzom i farmaceutom lepiej zrozumieć mechanizmy powstawania i zarządzać terapią.

• A (Augmented): Augmentowane, zależne od dawki i działania farmakologicznego.
• B (Bizarre): Bizarne, nieoczekiwane, często o podłożu immunologicznym.
• C (Continuous): Chroniczne, związane z długotrwałym podawaniem.
• D (Delayed): Opóźnione, objawiające się po pewnym czasie.
• E (End of therapy): Po zakończeniu terapii, reakcje z odstawienia.
• F (Failure of therapy): Niepowodzenie terapii, często z powodu interakcji.

Szczegółowa analiza typów działań niepożądanych (A-F)Przyjrzyjmy się teraz bliżej poszczególnym typom działań niepożądanych.

Typ A: Augmentowane DN – Przewidywalne i zależne od dawkiAugmentowane działania niepożądane (typ A) są ostre i bezpośrednio zależne od podanej dawki oraz działania farmakologicznego leku. Są przewidywalne, ponieważ można je wyprowadzić z działania farmakodynamicznego danej substancji.

• Charakterystyka: Są bardzo częste (95% wszystkich DN), a większość z nich objawia się na początku terapii. Mają niską śmiertelność.
• Przyczyny: Nieodpowiednio dobrany schemat dawkowania, odchylenia w farmakokinetyce (np. stan patologiczny, wiek) lub farmakodynamice (predyspozycje genetyczne, niestosowanie się do zaleceń).
• Przykłady:
  • Leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna): Krwawienia.
  • Leki hipotensyjne (np. alfa1-blokery): Hipotensja.
  • Leki przeciwcukrzycowe (np. insulina): Hipoglikemia.
  • β1-blokery (np. metoprolol): Skurcz oskrzeli u astmatyków.
• Rozwiązanie: Redukcja dawki, ewentualnie zastosowanie antagonisty.
• Zapobieganie: Miareczkowanie dawek, indywidualizacja farmakoterapii, monitorowanie farmakoterapii.

Typ B: Bizarne DN – Nieoczekiwane, ale poważne reakcjeBizarne działania niepożądane (typ B) są niezależne od podanej dawki ani od działania leku. W większości są one spowodowane bezpośrednią toksycznością leku lub jego metabolitu, bądź mają podłoże immunologiczne.

• Charakterystyka: Nie są częste (0,01–0,1%), ale charakteryzują się wysoką śmiertelnością. Większość z nich pojawia się w pierwszych tygodniach po rozpoczęciu terapii.
• Typy:
  • Reakcje idiosynkratyczne: Odchylenia uwarunkowane genetycznie.
  • Reakcje immunologiczne (alergie polekowe): Zależne od układu odpornościowego.

Alergie polekowe: Gdy układ odpornościowy reaguje

Alergie polekowe są zależne od mechanizmu immunologicznego, a ich wystąpienie wymaga wcześniejszej ekspozycji. Ryzyko wystąpienia jest najwyższe przy podaniu pozajelitowym i na skórę, niższe prawdopodobieństwo występuje przy podaniu doustnym. Reakcje alergiczne mogą być wywołane nie tylko przez substancje czynne, ale także przez substancje pomocnicze (np. parabeny), produkty rozkładu lub zanieczyszczenia.#

Cztery typy reakcji alergicznych

Dzielą się według przeważającego mechanizmu immunologicznego na cztery grupy:

1. Typ I – IgE-zależna (natychmiastowa):
   • 1. faza uczulenia (sensytyzacji): Substancja immunogenna wywołuje wytwarzanie specyficznych przeciwciał IgE.
   • 2. faza – właściwa reakcja alergiczna: Po ponownej ekspozycji przeciwciała IgE wiążą się z lekiem, dochodzi do degranulacji mastocytów i uwolnienia histaminy, leukotrienów, prostaglandyn, co prowadzi do reakcji zapalnej.
   • Początek: Sekundy do minut.
   • Objawy kliniczne: Wysypka skórna, świąd, przekrwienie i wydzielina z nosa/oczu, obrzęk tkanek miękkich, skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna.
   • Leki: Penicyliny, cefalosporyny, chinolony, makrolidy, salicylany, miejscowe środki znieczulające.
   • Anafilaksja: Bardziej złożona (wielonarządowa) i poważniejsza reakcja typu I. Objawy obejmują nagły świąd, rozlany rumień, wysypkę, obrzęk tkanek miękkich, ucisk w klatce piersiowej i duszność, skurcz oskrzeli, hipotensję, arytmie. Aż 75% przypadków przypada na penicyliny.
   • Wstrząs anafilaktyczny: Stan wstrząsowy w wyniku w pełni rozwiniętej wielonarządowej reakcji anafilaktycznej z możliwą progresją do zapaści i utraty przytomności. Czynniki ryzyka obejmują wyższą dawkę leku, astmę i atopowe podłoże, wyższy wiek. Wstrząs anafilaktyczny jest poważną i zagrażającą życiu reakcją, o której można dowiedzieć się więcej na Wikipedii.
2. Typ II – Cytotoksyczna (IgG + IgM):
   • Mechanizm: Lek wiąże się z powierzchnią komórek (głównie erytrocytów, leukocytów, trombocytów, komórek krwiotwórczych), które są uszkodzone. Produkcja przeciwciał IgG/IgM prowadzi po ponownej ekspozycji do związania przeciwciała z lekiem i aktywacji dopełniacza lub komórek NK. Wynikiem jest destrukcja komórki lub jej wychwytywanie przez układ RES.
   • Przykłady: Niedokrwistość hemolityczna (cefalosporyny, penicyliny, chinidyna, lewodopa, metyldopa, niektóre NLPZ), małopłytkowość (heparyna – do 5% pacjentów, chinina, chinidyna, sulfonamidy, niektóre leki biologiczne).
3. Typ III – Związana z kompleksami immunologicznymi:
   • Mechanizm: Lek wywołuje wytwarzanie specyficznych przeciwciał IgG, co prowadzi do powstania immunokompleksów IgG-lek. W normalnych warunkach kompleksy są usuwane przez układ RES, ale w pewnych okolicznościach dochodzi do rozwoju objawowej reakcji alergicznej.
   • Początek: Po 1–3 tygodniach od ekspozycji.
   • Występowanie: 1–3:100 000 przypadków.
   • Objawy kliniczne: Zapalenia naczyń, wysypki i zmiany skórne, świąd, gorączka, zapalenia/bóle stawów, kłębuszkowe zapalenia nerek, limfadenopatia.
   • Leki: Przeciwciała chimeryczne (np. infliksymab), cefalosporyny, amoksycylina, sulfametoksazol/trimetoprim, NLPZ.
4. Typ IV – Opóźniona, zależna od komórek (komórkowa):
   • Mechanizm: Reakcja komórkowa zależna od limfocytów T. Lek jest prezentowany przez komórki prezentujące antygen limfocytom T, z ich następującą proliferacją klonalną. Kontakt z lekiem prowadzi do interakcji z limfocytami T i uwolnienia cytokin oraz mediatorów zapalnych.
   • Początek: 2–8 dni.
   • Objawy kliniczne: Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, świąd, wysypki plamisto-grudkowe.
   • Leki: Aminoglikozydy, penicyliny.#

Jak leczyć reakcje alergiczne? Profilaktyka i farmakoterapia

Leczenie reakcji alergicznych obejmuje przede wszystkim profilaktykę i farmakoterapię objawową.

• Profilaktyka: Eliminacja kontaktu z substancjami wywołującymi reakcje.
• Farmakoterapia:
  • Leki przeciwhistaminowe: Konkurencyjnie hamują działanie histaminy i zmniejszają przepuszczalność naczyń włosowatych.
  • Kortykosteroidy (glikokortykosteroidy): Mają działanie immunosupresyjne i blokują wytwarzanie przeciwciał.
  • Katecholaminy (adrenalina): Zmniejszają uwalnianie mediatorów z komórek tucznych i bazofilów, mają działanie rozszerzające oskrzela i zwężające naczynia krwionośne. Są wskazane w leczeniu wstrząsu anafilaktycznego i ciężkich reakcji anafilaktoidalnych, podawane domięśniowo jak najszybciej. Typowa dawka w anafilaksji to domięśniowo 0,1 ml wodnego roztworu w rozcieńczeniu 1:1000 (= 100 µg) na 10 kg masy ciała (maks. 0,5 ml), można powtórzyć po 5 minutach.#

Reakcje pseudoalergiczne i reakcje krzyżowe

Oprócz prawdziwych reakcji alergicznych istnieją również tzw. reakcje pseudoalergiczne. Nie są one wywołane reakcją immunologiczną (IgE nie są podwyższone), ale bezpośrednią aktywacją mastocytów lub wypieraniem histaminy. Są równie częste jak reakcje typu I i mają podobną manifestację kliniczną. Przykładem są reakcje na NLPZ, wankomycynę, opioidy lub środki kontrastowe. Reakcja krzyżowa to reakcja na alergen, który nie wywołał pierwotnego uczulenia, ale jest do niego molekularnie podobny. Typowa reaktywność krzyżowa występuje w przypadku NLPZ, antybiotyków beta-laktamowych, obwodowych leków zwiotczających mięśnie lub jodowych środków kontrastowych.

Reakcje idiosynkratyczne: Odchylenia uwarunkowane genetycznieReakcje idiosynkratyczne nie wymagają wcześniejszego uczulenia. W większości przypadków są to genetycznie uwarunkowane odchylenia w metabolizmie lub biotransformacji leków.

• Przykłady:
  • Atypowa pseudocholinoesteraza nieprawidłowo wolno metabolizuje obwodowy lek zwiotczający mięśnie – suksametonium (sukcynylocholinę).
  • Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej prowadzi do zwiększonej wrażliwości na niedokrwistości hemolityczne (np. w przypadku chinidyny).

Typ C: Chroniczne DN – Długoterminowe skutki leczeniaChroniczne działania niepożądane (typ C) są związane ze skumulowanym lub długotrwałym działaniem podawania leku.

• Przykłady:
  • Zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza po długotrwałym podawaniu kortykosteroidów.
  • Nefropatia i nadciśnienie po długotrwałym stosowaniu NLPZ.
• Leczenie: Trudne, czasem prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia.
• Zapobieganie: Redukcja dawki, krótkotrwała terapia, zapobieganie nadużywaniu.

Typ D: Opóźnione DN – Reakcje po latachOpóźnione działania niepożądane (typ D) pojawiają się dopiero po kilku latach od terapii. Są zazwyczaj zależne od dawki i rzadko występują.

• Objawy: Teratogenne (wady wrodzone), karcynogenne (nowotwory) lub mutagenne (zmiany DNA).

Typ E: DN po zakończeniu terapii – Zespół odstawiennyDziałania niepożądane po zakończeniu terapii (typ E) to reakcje na nagłe przerwanie leczenia, znane jako zjawisko odbicia.

• Przykłady:
  • Długotrwałe leczenie beta-blokerami prowadzi do zwiększenia liczby receptorów (upregulacji), a nagłe odstawienie może wywołać tachykardię.
  • Zespół odstawienny po przerwaniu stosowania benzodiazepin.
  • Nadciśnienie po nagłym odstawieniu alfa-blokerów.
  • Sanorynizm – obrzęk błony śluzowej nosa w wyniku długotrwałego stosowania donosowych leków obkurczających naczynia.
• Zapobieganie: Stopniowe zmniejszanie dawek, unikanie nagłego odstawienia.

Typ F: Nieoczekiwane niepowodzenie terapii – Dlaczego lek nie działa?Nieoczekiwane niepowodzenie terapii (typ F) jest częste i zależne od podawanej dawki.

• Przyczyny: Bardzo często spowodowane interakcją lekową, na przykład z induktorami enzymów biotransformacji. Znany przykład to dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), który może zmniejszać skuteczność wielu leków.

Jak zgłaszać działania niepożądane? Twoja rola w bezpieczeństwie lekówZgłaszanie działań niepożądanych jest kluczowym filarem farmakowigilancji. Bez niego nie mielibyśmy wystarczających informacji do oceny bezpieczeństwa produktów leczniczych.

Kto ma obowiązek zgłaszania i co się zgłasza?

System zgłaszania działań niepożądanych opiera się na współpracy.

• Obowiązek zgłaszania mają: Pracownicy służby zdrowia (lekarze, farmaceuci, pielęgniarki itp.), podmioty odpowiedzialne i sponsorzy badań klinicznych.
• Obowiązkowo zgłasza się: Podejrzenie ciężkiego lub nieoczekiwanego działania niepożądanego produktu leczniczego.
• Pacjenci: Mają również możliwość zgłaszania działań niepożądanych, ale nie jest to ich prawny obowiązek.

Procedura zgłaszania: Krok po kroku

Zgłoszenie można dziś wykonać prosto i szybko.

• Dla pacjentów:
  • Bezpośrednio do SÚKL za pośrednictwem formularza elektronicznego.
  • Bezpośrednio do SÚKL za pośrednictwem formularza drukowanego na adres: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10.
• Dla pracowników służby zdrowia:
  • Za pomocą formularza elektronicznego, który jest dostępny na stronach SÚKL.

Co musi zawierać zgłoszenie? Minimalne i dodatkowe dane

Dla efektywnego przetwarzania zgłoszenia niezbędne są pewne informacje.

• Minimalne dane:
  • Dane o leczonej osobie (inicjały imienia, płeć, wiek, nie numer PESEL).
  • Dane identyfikacyjne zgłaszającego.
  • Opis działania niepożądanego.
  • Nazwa produktu i substancji czynnej, dawka, sposób podania.
• Dodatkowe dane (bardzo zalecane):
  • Dokładne dawkowanie, początek działania niepożądanego, początek i koniec leczenia.
  • Lista innych stosowanych leków i podejrzenie interakcji lekowych.

Co dzieje się po zgłoszeniu działania niepożądanego?

Zgłoszenie nie pozostaje bez odpowiedzi. Podlega starannemu przetwarzaniu i ocenie.

1. Zgłoszenie jest rejestrowane: Przypisuje mu się unikalny numer globalny.
2. Ocena i wprowadzenie do baz danych: Zgłoszenie jest oceniane i wprowadzane do krajowych baz danych DN leków w Czechach, WHO i UE (EudraVigilance).
3. Powstanie sygnału farmakowigilancyjnego: Powstaje hipoteza o związku przyczynowo-skutkowym między podanym lekiem a działaniem niepożądanym.
4. Ocena sygnału i środki regulacyjne: Następuje ocena sygnału farmakowigilancyjnego, a w razie potrzeby podejmowane są środki regulacyjne.

Przykłady leków wycofanych z rynku: Lekcje z historii

Historia farmacji zna wiele przypadków, kiedy leki musiały zostać wycofane z rynku z powodu poważnych działań niepożądanych. Te przypadki podkreślają znaczenie farmakowigilancji.

• Talidomid (Contergan) – 1961:
  • Na rynku od 1957 roku jako lek uspokajający, nasenny i przeciwwymiotny w ciąży. Wycofany w 1961 roku.
  • Okazał się silnym teratogenem i karcynogenem.
  • Zawierał dwa izomery: izomer R działał przeciwwymiotnie w ciąży, izomer S był teratogenny.
  • Obecnie ponownie stosowany w terapii szpiczaka mnogiego, jednak z rygorystycznymi środkami regulacyjnymi.
• Rimonabant – 2008:
  • Lek anorektyczny, przeciw otyłości i odwrotny agonista receptorów kannabinoidowych.
  • Wycofany z powodu poważnych psychiatrycznych działań niepożądanych, takich jak bezsenność, zaburzenia snu, lęki, depresja i myśli samobójcze.
• Sybutramina – 2010:
  • Substancja czynna zmniejszająca apetyt, stosowana w odchudzaniu (inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny).
  • Wycofana z powodu zwiększonej częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.
• Tetrazepam – 2013:
  • Miorelaksant o działaniu ośrodkowym do leczenia stanów ze zwiększonym napięciem mięśniowym.
  • Wycofany z powodu zgłoszeń poważnych reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i zespołu Lyella (Toksyczna nekroliza naskórka, TEN).
• Ranitydyna – 2020:
  • Antagonista receptora H2 zmniejszający produkcję kwasu żołądkowego (stosowany w chorobie wrzodowej, GERD).
  • Rejestracja zawieszona z powodu obecności niskiego poziomu zanieczyszczeń N-nitrozodimetyloamin (NDMA), które są potencjalnie rakotwórcze.

Często zadawane pytania dotyczące farmakowigilancji (FAQ)Poniżej znajdziecie odpowiedzi na najczęściej zadawane przez studentów pytania dotyczące farmakowigilancji i działań niepożądanych leków.

Kto może zgłaszać działania niepożądane leków?

Obowiązek zgłaszania podejrzenia ciężkiego lub nieoczekiwanego działania niepożądanego mają pracownicy służby zdrowia, podmioty odpowiedzialne i sponsorzy badań klinicznych. Pacjenci mają możliwość zgłaszania działań niepożądanych dobrowolnie.

Jaka jest różnica między działaniem niepożądanym a zdarzeniem niepożądanym?Działanie niepożądane to niekorzystna i niezamierzona reakcja na podanie leku po zwykłej dawce. Zdarzenie niepożądane to każde niezwykłe odkrycie medyczne u pacjenta, które niekoniecznie musi mieć związek z leczeniem – może to być również pogorszenie choroby lub inny incydent.

Co oznacza „farmakowigilancja”?Farmakowigilancja to synonim „czujności lekowej”. Jest to proces nadzoru nad bezpieczeństwem produktów leczniczych, który obejmuje monitorowanie, ocenę i podejmowanie działań w celu minimalizacji ryzyka związanego ze stosowaniem produktów leczniczych po ich wprowadzeniu na rynek.

Jakie są najczęstsze typy reakcji alergicznych na leki?

Reakcje alergiczne dzielą się na cztery podstawowe typy według mechanizmu immunologicznego: Typ I (IgE-zależna, np. anafilaksja), Typ II (cytotoksyczna), Typ III (związana z kompleksami immunologicznymi) i Typ IV (opóźniona, zależna od komórek). Najczęstsze są reakcje typu I.

Dlaczego niektóre leki zostały wycofane z rynku?

Leki są wycofywane z rynku, jeśli okaże się, że ich ryzyko przewyższa korzyści, lub jeśli zostaną wykryte poważne i nieoczekiwane działania niepożądane lub problemy z jakością (np. zanieczyszczenie). Przykładami są Talidomid, Rimonabant, Sybutramina, Tetrazepam lub Ranitydyna.