Resumen de Vía Secretora Eucariota y su Disrupción

## Introducción El retículo endoplásmico rugoso (RER) es central para la síntesis y el plegamiento de proteínas secretoras y de membrana. Cuando su función se altera, se desencadena la respuesta al estrés del RER y se modifican rutas de tráfico intracelular. Este material explica cómo afectan diversos fármacos al calcio del RER, al plegamiento proteico y al tráfico entre RER y Golgi, con ejemplos experimentales y aplicaciones. ## Conceptos clave por partes ### 1) Calcio en el RER y la respuesta al estrés > Definición: El calcio en el RER es un ion esencial para la función de chaperonas y enzimas que facilitan el plegamiento proteico. - La bomba SERCA introduce $\mathrm{Ca^{2+}}$ al interior del RER para mantener concentraciones altas intracavitarias. - Si SERCA se inhibe, el $\mathrm{Ca^{2+}}$ en el RER disminuye y el $\mathrm{Ca^{2+}}$ citosólico aumenta. - Consecuencias: menor eficiencia de plegamiento en el RER, acumulación de proteínas mal plegadas y activación de la respuesta al estrés del RER (UPR, unfolded protein response). > Definición: UPR (respuesta a proteínas desplegadas) es el conjunto de señales celulares que detectan proteínas mal plegadas en el RER y ajustan la síntesis, plegamiento y degradación. Ejemplo práctico: la tapsigargina inhibe SERCA. En células tratadas con tapsigargina se espera un aumento de chaperonas como BiP, porque la UPR induce su expresión para intentar restaurar el plegamiento. ### 2) Cómo afectan inhibidores del tráfico RER–Golgi - Brefeldina A (BFA): bloquea transporte anterógrado y provoca colapso/fusión del Golgi con el RER. Resultado: proteínas destinadas a secretarse quedan acumuladas en el RER/Golgi fusionado. - Golgicide A: inhibe GBF1, necesario para formación de vesículas COPI que medián el retorno Golgi → RER. Resultado: proteínas con señal KDEL (retención/RER) que escapan al Golgi no pueden retornar y se acumulan en el Golgi. - Nocodazol: despolimeriza microtúbulos, interfiere con el transporte dependiente de microtúbulos entre orgánulos (por ejemplo Golgi → membrana plasmática). Resultado: vesículas se forman pero su movimiento direccionado es lento o desorganizado. > Definición: Señal KDEL es la secuencia terminal que retiene/rescata proteínas del RER; permite recuperar al RER las chaperonas que escapan al Golgi. ### 3) Efectos medidos a 4 horas: cómo asignar fármacos a observaciones Tabla comparativa: resultados experimentales y fármaco asociado | Observación a 4 h | Estado del Golgi | Actividad lisosomal | Fármaco probable | |---|---:|---:|---| | Insulina acumulada en RER | Normal | Normal | Tunicamicina | | Insulina acumulada en vesículas periféricas | Normal | Normal | Nocodazol | | Distribución normal de insulina, Golgi fusionado con RER | Fusionado con RER | Normal | Brefeldina A | | Distribución normal de insulina, actividad lisosomal disminuida | Normal | Disminuida | Cloroquina | - Razonamiento breve: Tunicamicina impide N-glicosilación y provoca proteínas mal plegadas que se acumulan en RER; Nocodazol impide transporte dirigido sin evitar formación de vesículas; BFA causa colapso del Golgi; Cloroquina altera pH lisosomal y reduce actividad lisosomal. ### 4) Evaluación de hipótesis para un bloqueador nuevo (Bloqueador Z) Resultados observados - La hormona se acumula en el Golgi. - Una chaperona RER aparece en el Golgi (no está restringida al RER). - La formación de vesículas COPII desde el RER es normal in vitro. Evaluación de hipótesis 1. Hipótesis: El fármaco impide la formación de vesículas que salen del RER. ✗ Rechazada — la formación de COPII es normal. 2. Hipótesis: El fármaco bloquea el transporte de regreso desde el Golgi hacia el RER. ✓ Posible — la chaperona RER (KDEL) queda en Golgi porque falla el retorno Golgi → RER. 3. Hipótesis: El fármaco acelera la salida del RER pero detiene la maduración en el Golgi. ✓ Posible — las proteínas salen del RER (COPII normales) pero se acumulan en el Golgi si la maduración o el tráfico saliente e