Podcast na Molekulární krystaly a polymorfismus léčiv

Kapitoly

Proč mají léky expiraci?

Chemické reakce v pozadí

Když světlo škodí: Fotodegradace

Více než jen chemie

Pozor, jed! Genotoxická rizika

Jak se léky chrání?

Všudypřítomná oxidace

Vodní nepřítel hydrolýza

Když se pevná látka hýbe

Další typy chemických reakcí

Žíznivé materiály

Od vlhkosti k roztoku

Otisk prstu pro molekuly

Ramanova spektroskopie v praxi

Rez a saze pod laserem

Křečová terapie Metrazolem

Hypotéza o starých zvycích

Závěrečné shrnutí

Přepis

Natálie: Vzali jste si někdy ráno Ibalgin a všimli si na krabičce toho malého data „EXP“? Jasně, že jo. Ale napadlo vás někdy, co se stane den poté? Změní se pilulka o půlnoci v jedovatou dýni?

Adam: Skvělá otázka! Neboj, v dýni se nezmění. Ale něco se s ní přece jen děje. A přesně o tom si dnes budeme povídat. Posloucháte Studyfi Podcast.

Natálie: Takže, Adame, co se vlastně s tou tabletkou po datu expirace děje? Ztrácí sílu?

Adam: Přesně tak. Ale nejen to. Ten proces se jmenuje degradace a začíná v podstatě v momentě, kdy je lék vyroben. Expirace je jen datum, do kterého výrobce garantuje, že lék je bezpečný a plně účinný.

Natálie: Takže lék postupně „stárne“ a rozkládá se.

Adam: Přesně. A ty produkty rozkladu, takzvané degradační produkty, jsou v lepším případě jen neúčinné. V horším případě ale můžou být i toxické.

Natálie: Toxické? To zní děsivě. Máš nějaký příklad?

Adam: Jistě. Třeba stará antibiotika tetracykliny. Jejich degradační produkt, epianhydro-tetracyklin, může vážně poškodit ledviny. Takže s prošlými léky opravdu opatrně.

Natálie: Dobře, takže léky degradují. Ale jak? Co se uvnitř té pilulky chemicky děje?

Adam: Děje se tam celá řada reakcí. Představ si to jako takový pomalý chemický kotel. Máme třeba dehydrohalogenaci. To je proces, kde molekula ztratí atom halogenu a vodíku.

Natálie: Zní to složitě. Kde se to děje?

Adam: Typickým příkladem je inhalační anestetikum Halotan. Když se skladuje v zásaditých podmínkách, začne se z něj uvolňovat kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková. A to rozhodně nechceš vdechovat.

Natálie: To teda ne. Co dál?

Adam: Podobná je dehalogenace, kde se ztrácí jen halogen. To se týká třeba některých pesticidů, ale i léčiv. Nebo máme fotodegradaci, což je, jak název napovídá, rozklad způsobený světlem. Třeba antipsychotikum chlorpromazin se na světle mění na méně účinný promazin.

Natálie: Aha, takže proto jsou některé léky v tmavých lahvičkách nebo neprůhledných blistrech?

Adam: Přesně jsi na to kápla! Světlo je pro mnoho molekul velký nepřítel. A pak jsou tu další procesy jako deamidace nebo cyklizace, kdy se molekula sama se sebou spojí do kruhu. To se děje třeba u moexiprilu, léku na vysoký tlak.

Natálie: Zmínil jsi fotodegradaci. To mi přijde jako hodně častý problém. Sluneční světlo je přece všude.

Adam: Je to obrovské téma. Fotodegradace, neboli fotolýza, je jakákoliv reakce iniciovaná světlem. Může jít o fotooxidaci, fotoizomerizaci, nebo dokonce fotopolymeraci.

Natálie: Počkej, to poslední zní, jako by se z léku stával plast.

Adam: Skoro. Molekuly se v podstatě spojují do dlouhých řetězců. Ale častější je fotooxidace nebo fotoizomerizace, kdy se jen změní struktura molekuly. Týká se to obrovského množství léků.

Natálie: Jako například?

Adam: Tak třeba spousty antibiotik – tetracyklin, doxycyklin. Dále léky na rakovinu, na vysoký tlak jako nifedipin, antipsychotika, a dokonce i některé vitamíny.

Natálie: Páni. Je toho fakt hodně. A děje se to v celé tabletě?

Adam: To je právě to zajímavé – neděje. Světlo pronikne jen na povrch tablety. Hloubka závisí na barvě, velikosti částic, krystalové struktuře… Je to celá věda.

Natálie: Takže dvě tablety se stejnou látkou, ale od jiného výrobce, mohou být na světlo různě citlivé?

Adam: Přesně tak. Roli hrají i pomocné látky, takzvané excipienty. Například sorivudin, antivirotikum, se vlivem světla mění ze své účinné trans-formy na neúčinnou cis-formu. To je učebnicový příklad fotoizomerizace.

Natálie: Zatím jsme se bavili hlavně o chemii. Ale je stabilita léku jen o chemických reakcích?

Adam: Vůbec ne! To je skvělá poznámka. Americký úřad pro kontrolu léčiv, FDA, rozlišuje hned několik druhů stability. Kromě té chemické a fyzikální je tu ještě mikrobiologická, terapeutická a toxikologická.

Natálie: Dobře, pojďme to rozebrat. Co je mikrobiologická stabilita?

Adam: To je docela jednoduché. Lék musí odolat mikrobiální kontaminaci. Prostě v něm nesmí začít růst bakterie nebo plísně, jako třeba E. coli nebo Salmonella.

Natálie: To dává smysl. Odkud by se tam vzaly?

Adam: Zdrojem může být voda použitá při výrobě, vzduch, obaly, personál… cokoliv. Znáš to u očních kapek – na obalu je expirace třeba tři měsíce, ale po otevření je musíš spotřebovat do pár týdnů.

Natálie: Jasně! To je přesně ono. Aby se tam nedostaly bakterie.

Adam: Přesně. A co se týče terapeutické stability, ta jednoduše říká, že lék musí po celou dobu použitelnosti fungovat tak, jak má. Musí mít ten správný léčebný účinek.

Natálie: Mluvili jsme i o toxikologické stabilitě. Znamená to, že se z léku může stát něco opravdu nebezpečného?

Adam: Ano. A to nás přivádí k takzvaným genotoxickým nečistotám. To jsou látky, které mohou poškodit naši DNA a v konečném důsledku způsobit třeba i rakovinu.

Natálie: Tak to je vážné. O jakých látkách se bavíme?

Adam: Nejznámější skupinou jsou takzvané nitrosoaminy. Možná jsi o nich slyšela v souvislosti s uzeninami nebo smaženým jídlem. Vznikají ale bohužel i degradací některých léčiv.

Natálie: Jak přesně škodí?

Adam: Samy o sobě nejsou nebezpečné. Problém nastává v játrech, kde je enzymy přemění na extrémně reaktivní částice. A tyhle částice pak napadají a poškozují DNA v našich buňkách.

Natálie: To je strašidelné. Byly kvůli tomu staženy nějaké léky z trhu?

Adam: Bohužel ano. Určitě si mnozí vzpomenou na masivní stahování léků na vysoký tlak, takzvaných sartanů jako Valsartan, v roce 2018. A podobný osud potkal i Ranitidin, kdysi velmi populární lék na pálení žáhy. V obou případech se ukázalo, že při skladování v nich může vznikat právě nitrosoamin NDMA.

Natálie: Když je těch hrozeb tolik – světlo, teplo, vlhkost, chemické reakce, bakterie… jak výrobci zajišťují, aby léky vydržely stabilní aspoň tu dobu do expirace?

Adam: Používají celou škálu ochranných strategií. Začíná to už při výrobě. Někdy se celý proces odehrává v ochranné atmosféře, třeba pod dusíkem, aby se zabránilo oxidaci.

Natálie: To je jako balení chipsů, aby nebyly žluklé!

Adam: Je to naprosto stejný princip! Dále se používají speciální obaly – neprůhledné blistry, tmavé skleněné lahvičky, kvalitní uzávěry. Všechno má svůj smysl.

Natálie: A co uvnitř samotné tablety?

Adam: Tam se přidávají už zmíněné pomocné látky, excipienty. Některé z nich fungují jako stabilizátory, které aktivní látku chrání. A samotné tablety mohou mít ochranné potahy, které fungují jako takový malý brnění proti vnějším vlivům.

Natálie: Takže příště, až se podívám na datum expirace, budu vědět, že za ním stojí obrovské množství vědy, testování a chytrých obalových triků.

Adam: Přesně tak. Cílem je, aby lék, který si vezmeš, byl nejen účinný, ale hlavně bezpečný. A to od prvního do posledního dne jeho garantované životnosti.

Natálie: Takže jsme probrali fyzikální změny, kdy se lék mění navenek, ale v jádru zůstává stejný. Co se ale stane, když se začne měnit jeho samotná chemická podstata? To už zní vážněji.

Adam: Přesně tak, Natálie. A tím se dostáváme k chemické degradaci. To je proces, kdy se molekula léčiva skutečně rozpadá nebo přeměňuje na jiné látky. A to může mít zásadní vliv na účinnost a bezpečnost léku.

Natálie: Chápu. Takže lék nejenže přestane fungovat, ale může se z něj stát i něco... škodlivého?

Adam: V krajním případě ano. Proto je studium degradace tak klíčové. Vezmi si třeba známá antivirotika jako Remdesivir nebo Tenofovir. I ony podléhají degradaci, nejčastěji hydrolýze, což je reakce s vodou. Musíme přesně vědět, co se s nimi děje, abychom zajistili, že pacient dostává správnou a bezpečnou látku.

Natálie: Dobře, takže co jsou ty nejčastější způsoby, jak se léky chemicky kazí? Co je ten nepřítel číslo jedna?

Adam: Nepřítel číslo jedna je všude kolem nás. Je to kyslík. Nejčastějším typem degradace je totiž oxidace. Je to v podstatě stejný proces, jako když vám zhnědne nakrojené jablko nebo když rezaví železo.

Natálie: Aha, takže léky nám taky tak trochu „rezaví“?

Adam: Přesně tak! Vzdušný kyslík je velmi reaktivní a rád „útočí“ na určité části molekul. Typicky jsou to třeba fenolické skupiny, dvojné vazby nebo atomy síry a dusíku v heterocyklech. Seznam léků náchylných k oxidaci je dlouhý – od vitamínu C, přes morfin až po některá antipsychotika.

Natálie: Zmínil jsi antipsychotika. Máš nějaký konkrétní příklad?

Adam: Jistě. Vezměme si třeba risperidon. Když ho vystavíme peroxidu vodíku v rámci stresového testu, zoxiduje na takzvaný N-oxid. Nebo chlorpromazin, další antipsychotikum. Tam kyslík napadá jak atom síry v jádru molekuly, tak atom dusíku v postranním řetězci. Vzniká tak hned několik degradačních produktů.

Natálie: Páni, takže jedna molekula se může rozpadnout na vícero různých látek? To zní jako analytický oříšek.

Adam: Přesně. Musíme použít metody jako je HPLC-MS, abychom všechny ty produkty od sebe odlišili a identifikovali. Je to taková detektivní práce. Zjistit, co se stalo, proč se to stalo a jak tomu do budoucna zabránit.

Natálie: Dobře, takže máme oxidaci. Co je další velký hráč na poli degradace?

Adam: Hned v závěsu je hydrolýza. Jak název napovídá, tady je hlavním viníkem voda. I nepatrná vzdušná vlhkost stačí k tomu, aby spustila rozkladnou reakci.

Natálie: A které léky jsou na vodu nejcitlivější?

Adam: Nejvíce náchylné jsou molekuly, které obsahují takzvané estery nebo amidy. Klasickým příkladem, který zná asi každý, je kyselina acetylsalicylová, tedy Aspirin.

Natálie: Aspirin! Jasně, ten znám. Co se s ním děje?

Adam: Molekula aspirinu je ester. A když se k ní dostane voda, hydrolyzuje – rozpadne se zpátky na kyselinu salicylovou a kyselinu octovou. Proto staré balení aspirinu může být někdy cítit po octu.

Natálie: To je ono! Vždycky mi vrtalo hlavou, proč to tak voní! Takže to je vlastně důkaz probíhající chemické degradace.

Adam: Přesně tak. A není to jen Aspirin. Podobně se rozkládá spousta antibiotik, třeba amoxicilin, nebo lokální anestetikum lidokain. U něj se hydrolyzuje amidová vazba a vznikají z něj dvě menší, neúčinné molekuly.

Natálie: A co nitroglycerin, ten se používá na srdce, že? Ten název zní, že by taky mohl být nestabilní.

Adam: Dobrá dedukce. Nitroglycerin, používaný v sublingválních tabletách při angině pectoris, je také náchylný k hydrolýze. Postupně se rozkládá na méně účinné di-nitráty, mono-nitráty až na samotný glycerol a kyselinu dusičnou. Proto je jeho správné skladování naprosto zásadní.

Natálie: Většinu léků máme ale v pevné formě, jako tablety nebo prášky. Mluvili jsme o vlhkosti a kyslíku... ale jak se tyhle reakce vůbec můžou dít v pevné krystalové mřížce? Představuju si to jako dokonale uspořádané cihly, kde se nic nemůže pohnout.

Adam: To je skvělá otázka a dotýká se jádra problému. Tvoje představa dokonalé mřížky je ideální stav. Reálné krystaly ale dokonalé nejsou. Mají v sobě defekty – představ si to jako praskliny, chybějící cihly nebo místa, kde na sebe dvě různě orientované části mřížky nasedají. Říkáme tomu dislokace, mikrotrhlinky nebo hranice zrn.

Natálie: Aha, takže to jsou slabá místa, kde to všechno začíná?

Adam: Přesně. Tyto defekty jsou energeticky bohatší a molekuly v jejich okolí jsou pohyblivější. A právě tam, na těchto poruchách, startují degradační reakce. Tomuto procesu říkáme povrchová nukleace – na povrchu defektu vznikne zárodek nového, degradačního produktu, který pak roste.

Natálie: Takže i v pevné tabletě je vlastně docela rušno na té molekulární úrovni.

Adam: Přesně tak. Molekuly se sice nepohybují volně jako v roztoku, ale určitá molekulární mobilita tam je. A právě ta umožňuje, aby reakce probíhaly. Dalším mechanismem je pak difúze, kdy například molekuly jednoho léčiva pronikají přes vrstvu produktu k druhému a reagují spolu.

Natálie: Takže kromě oxidace a hydrolýzy, jaké další typy reakcí můžeme v lécích vidět? Zní to, že jich bude víc.

Adam: Je jich celá řada. Například dehydratace. To nezní tak dramaticky, ale pozor, nepleťme si to s hydrolýzou. Při dehydrataci molekula léčiva ztrácí vodu, která byla součástí její vlastní struktury.

Natálie: Můžeš uvést příklad?

Adam: Určitě. Antibiotikum tetracyklin může za určitých podmínek ztratit molekulu vody a přeměnit se na anhydrotetracyklin. Problém je, že tento degradační produkt je toxický pro ledviny. To je učebnicový příklad, proč musíme degradaci sledovat.

Natálie: To je vážně důležité. A co třeba reakce, při kterých se uvolňuje plyn? To mi zní, že by mohlo být i nebezpečné, kdyby se to dělo v uzavřeném obalu.

Adam: Ano, to se může stát. Mluvíme například o dekarboxylaci, kdy se z molekuly odštěpí oxid uhličitý, CO₂. To se děje třeba při přeměně L-DOPA, léku na Parkinsonovu chorobu, na dopamin v těle. Ale může to být i degradační proces, třeba u diklofenaku.

Natálie: Takže shrnuto, chemická degradace je opravdu komplexní svět plný oxidace, hydrolýzy, dehydratace a dalších reakcí, které jsou poháněny defekty v krystalové struktuře... Je to fascinující, jak se zdánlivě nehybná tableta může uvnitř tak dynamicky měnit.

Adam: Přesně jsi to vystihla. A to jsme se ještě nebavili o tom, co se stane, když lék nereaguje s okolím, ale začne se přeměňovat sám do sebe, do jiné krystalové formy. Ale to už je téma pro příště.

Natálie: Takže, když teď chápeme povrchové napětí, posuňme se k něčemu, co zní… dost vědecky. Hygroskopičnost. Adame, co to proboha je?

Adam: Je to mnohem jednodušší, než to zní, Natálie. V podstatě je to schopnost látky nasávat a zadržovat molekuly vody z okolního vzduchu. Vzpomeň si na slánku v parném létě… sůl se v ní úplně scukne.

Natálie: Aha, jasně! Takže proto se mi z pytlíku cukru občas stane jedna velká, tvrdá cihla?

Adam: Přesně tak! To je hygroskopičnost v praxi. Látku vystavíme určité relativní vlhkosti, zkráceně RH, a měříme, jak moc ztěžkne. Tomu nasávání vody říkáme adsorpce.

Natálie: A předpokládám, že ne všechny látky mají stejnou... žízeň?

Adam: Dobře řečeno. Vůbec ne. Klasifikujeme je. Látky nehygroskopické nezmění hmotnost skoro vůbec. Ale pak tu máme i ty žíznivější.

Natálie: Dobře, a jaké jsou ty další kategorie?

Adam: Slabě hygroskopické látky naberou na váze do dvou procent. Středně hygroskopické už zvládnou nabrat mezi dvěma a patnácti procenty své váhy ve vodě.

Natálie: Patnáct procent? To je docela hodně. A co je ten největší extrém?

Adam: Největší extrém se jmenuje delikvescence. To je když látka absorbuje tolik vody, že se v ní sama rozpustí a vytvoří roztok. Doslova zkapalní jen působením vzdušné vlhkosti.

Natálie: Páni, takže se sama od sebe promění v loužičku? To zní skoro jako sci-fi. U čeho se to děje?

Adam: Třeba u léku ethambutol hydrochlorid. Proto se musí skladovat v naprostém suchu. Je to neuvěřitelně důležité třeba ve farmacii, aby se ti z pilulky nestala kaše.

Natálie: To dává smysl. Takže hygroskopičnost není jen nějaký abstraktní pojem, ale něco, co ovlivňuje i návrh obalů na léky. A nejen na ně, že?

Natálie: ...a přesně takhle tedy funguje datování pomocí izotopů. Ale Adame, co když nepotřebujeme znát stáří, ale složení materiálu? Často slýchám termín spektroskopie.

Adam: Skvělá otázka, Natálie. Zjednodušeně řečeno, spektroskopie je jako snímání otisků prstů, ale pro molekuly. Každá látka reaguje se světlem naprosto unikátně.

Natálie: Otisk prstu pro molekuly... to zní chytlavě. Takže můžeme zjistit, z čeho se něco skládá, aniž bychom to museli nějak zničit?

Adam: Přesně tak! A v tom je ta největší síla. Je to nedestruktivní metoda, což je naprosto klíčové třeba při analýze vzácných artefaktů.

Natálie: To zní skvěle. Máš nějaký konkrétní příklad, kde jste to použili?

Adam: Jasně. Zrovna nedávno jsme řešili záhadu tmavých skvrn na jednom důležitém vzorku. Vůbec jsme netušili, co to je. Tak jsme sáhli po takzvané Ramanově spektroskopii.

Natálie: Dobře, a co se dělo dál?

Adam: Poslali jsme na tu skvrnu tenký laserový paprsek a analyzovali světlo, které se od ní odrazilo. Výsledkem byl graf, který nám ukázal přesně ty „otisky prstů“, o kterých jsem mluvil.

Natálie: A co tedy ty otisky prstů prozradily? Byla to nějaká neznámá sloučenina?

Adam: Kéž by, bylo to mnohem prozaičtější. Graf nám ukázal dvě hlavní látky. Zaprvé hematit, což je v podstatě rez, běžný červený pigment.

Natálie: Dobře, a ta druhá látka?

Adam: A zadruhé uhlík. Ten tam pravděpodobně vznikl spálením nějakého organického materiálu. Takže v podstatě saze.

Natálie: Počkat, takže celá ta záhadná skvrna byla jen směs rzi a sazí?

Adam: V podstatě ano. Je to trochu jako CSI, ale s více grafy a menším rozpočtem. Ale vážně, ukazuje to, jak mocným nástrojem pro identifikaci látek spektroskopie je.

Natálie: To je fascinující. Odhalit složení čehokoliv jen pomocí světla... No a právě u světla a jeho jiné podoby ještě chvíli zůstaneme.

Natálie: A to nás plynule přivádí k našemu poslednímu tématu pro dnešek, které skvěle ukazuje, jak moc se věci změnily. Ponoříme se do historie psychiatrie.

Adam: Přesně tak, Natálie. A mám tu jeden fascinující příklad. V roce 1938 vyšel v The New England Journal of Medicine článek o léčbě schizofrenie pomocí látky zvané Metrazol.

Natálie: Metrazol? To zní docela... drsně. Co to dělalo?

Adam: Byla to v podstatě chemicky vyvolaná křečová terapie. Lékaři si mysleli, že když uměle vyvolají záchvat, mohlo by to nějak „resetovat“ mozek pacienta.

Natálie: Páni. To zní spíš jako experimentování než léčba. A jaká za tím stála teorie?

Adam: No, tady to začíná být opravdu zajímavé. Jedna z tehdejších hypotéz tvrdila, že účinnost léčby souvisí s věkem pacienta a jeho zvyky.

Natálie: S věkem a zvyky? Jak to myslíš?

Adam: Věřili, že u starších pacientů mohl ten šok pomoci obnovit jejich dřívější, „normální“ návyky, které měli před nemocí. Ale u mladších pacientů se domnívali, že jejich nové, psychotické myšlenkové vzorce jsou už příliš zakořeněné a šok je nezlomí.

Natálie: Takže si v podstatě mysleli, že u mladých je ten „zlozvyk“ nemoci silnější? To je neuvěřitelné.

Adam: Přesně tak. Dnes to zní naprosto bizarně, ale krásně to ilustruje, jak moc se naše chápání duševního zdraví posunulo.

Natálie: To rozhodně ano. A tím jsme na konci dnešního dílu. Probrali jsme toho opravdu hodně, od moderních přístupů až po tyhle historické perličky. Adame, moc ti děkuji, že jsi tu byl s námi.

Adam: Já taky děkuju za pozvání. Bylo to skvělé.

Natálie: A vám, milí posluchači, děkujeme za pozornost u Studyfi Podcastu. Mějte se krásně a slyšíme se zase příště!