Autoimunita je stav, pri ktorom imunitný systém omylom útočí na vlastné bunky a tkanivá tela. Pochopenie príčin a mechanizmov autoimunity je kľúčové pre diagnostiku a liečbu autoimunitných ochorení. V tomto článku sa pozrieme na vnútorné a vonkajšie faktory, ktoré prispievajú k ich vzniku, a detailne preskúmame patogenetické mechanizmy.
Príčiny autoimunity: Vnútorné faktory
Vznik autoimunitných ochorení (AID) je často podmienený kombináciou rôznych faktorov, pričom vnútorné faktory hrajú významnú rolu. Tieto faktory zahŕňajú genetickú predispozíciu, poruchy regulácie imunitného systému a hormonálne vplyvy.
Genetická predispozícia a HLA asociácia
Genetické faktory sú jednou z najdôležitejších vnútorných príčin autoimunity. Štúdie na jednovaječných dvojčatách ukazujú vysokú konkordanciu výskytu AID, ktorá sa pohybuje medzi 25-70 %. To naznačuje silný genetický podiel.
Obzvlášť významná je asociácia s HLA (MHC) antigénmi I. aj II. triedy. Najvýraznejšia asociácia je pozorovaná pri HLA-B27 a ochorení známeho ako Morbus Bechterev. Tieto HLA molekuly sú receptory pre antigény mikroorganizmov, čo naznačuje súvislosť medzi infekciami a autoimunitou.
Špecifické peptidy sú späté s určitými HLA antigénmi, čo má až 50 % účasti na patogenetických mechanizmoch autoimunity.
Gény kódujúce cytokíny a apoptózu
Ďalšie možné genetické faktory zahŕňajú gény kódujúce cytokíny. Ich porucha môže viesť k deregulácii rovnováhy medzi TH1 a TH2 lymfocytmi, hoci tento jav je zatiaľ lepšie preukázaný u experimentálnych zvierat.
Rovnako dôležité sú gény riadiace apoptózu (programovanú bunkovú smrť). Porucha navodenia apoptózy (napríklad v dôsledku nefunkčnosti Fas, FasL alebo Bcl-2) vedie k expanzii autoreaktívnych T lymfocytov, čo je kľúčové pre rozvoj autoimunitného ochorenia. Je tu aj asociácia s malignitami.
Imunodeficiencie a genetický polymorfizmus
Zvýšený výskyt autoimunitných ochorení je pozorovaný aj pri imunodeficienciách, a to tak bunkových, ako aj humorálnych. Typickým príkladom je selektívna imunodeficiencia IgA.
Polymorfizmus génov kódujúcich T-bunkové receptory (TCR) a ťažké reťazce imunoglobulínov (Ig) tiež prispieva k vzniku AID. Určité alelické formy týchto génov sú spojené so zvýšeným rizikom autoimunity.
Hormonálne vplyvy a pohlavie
Hormonálne faktory a väzba na pohlavie a vek sú ďalšími významnými vnútornými príčinami. U starších ľudí je zaznamenané vyššie percento prítomnosti auto-protilátok. Ženy sú celkovo viac postihnuté autoimunitnými ochoreniami, zatiaľ čo predpubertálny vek ukazuje nižší výskyt reumatoidnej artritídy (RA). Zaujímavosťou je, že v tehotenstve často dochádza k zníženiu aktivity AID.
Vonkajšie spúšťače: Faktory prostredia
Popri vnútorných faktoroch zohrávajú kľúčovú úlohu pri vzniku autoimunity aj vonkajšie faktory. Tie sa často javia ako spúšťače geneticky predisponovaných jedincov.
Najväčší podiel na spúšťaní autoimunitných procesov majú infekcie. Okrem nich sa ako externé spúšťače uvádzajú aj niektoré lieky, stres a UV žiarenie. Tieto faktory môžu ovplyvniť imunitný systém a viesť k narušeniu tolerancie voči vlastným antigénom.
Mechanizmy autoimunity: Ako k nej dochádza?
Pozrime sa na konkrétne mechanizmy, ktorými dochádza k narušeniu imunitnej tolerancie a rozvoju autoimunitného ochorenia.
Sekvestrované antigény
Niektoré antigény sú za normálnych okolností „sekvestrované“, teda ukryté pred imunitným systémom v tzv. imunologicky privilegovaných tkanivách (napríklad spermie, rohovka). Na tieto antigény nie je vyvinutá tolerancia. Ak dôjde k úrazu alebo infekcii, tieto antigény sa dostanú do kontaktu s imunitným systémom, čo môže spustiť autoimunitnú reakciu (napríklad orchitída po vazektómii).
Modifikácia vlastných antigénov a neoantigény
Ďalším mechanizmom je modifikácia vlastných antigénov, čo vedie k tvorbe autoprotilátok proti tzv. neoantigénom. Príkladom je reumatoidný faktor (RF), čo sú autoprotilátky proti Fc fragmentu IgG, ktorý bol modifikovaný po väzbe na antigén. Tento mechanizmus je kľúčový pri Reumatoidnej artritíde.
Molekulové mimikry a krížové reakcie
Fenomén molekulového mimikri znamená identitu determinantov autoantigénov s epitopmi antigénov mikroorganizmov. Antigény mikroorganizmov a vlastné antigény sú si podobné, nie identické, čo vedie ku krížovým reakciám. Klasickým príkladom je M proteín Streptokoka A, ktorý je podobný myozínu a sarkolémovým štruktúram, čo spôsobuje reumatickú horúčku. Imunitný systém napadne streptokoka, ale aj podobné vlastné tkanivá, čo vedie k sterilným následkom infekcie. Výrazná je aj asociácia medzi HLA-B27 a Klebsiella pneumoniae pri Morbus Bechterev.
Indukcia HLA antigénov II. triedy
Infekcia alebo toxický vplyv môžu indukovať expresiu HLA antigénov II. triedy na bunkách tkanív a orgánov, ktoré sú poškodzované. Tieto bunky potom prezentujú autoantigény, ktoré sú inak imunitnému systému neprístupné. Tento proces je navodený cytokínmi ako IFNγ, TNFα a IL2.
Kryptické peptidy a zmena endoproteáz
Kryptické peptidy sú za normálnych okolností skryté pred T lymfocytmi (napríklad intracelulárne antigény alebo antigény z imunologicky privilegovaných miest) a majú nižšiu afinitu k HLA molekulám. Počas infekcie, ak je peptid mikroorganizmu zhodný s kryptickým peptidom autoantigénu, môže nastať zlom a spustiť autoimunitná reakcia.
Zmena aktivity endoproteáz (enzýmov štiepiacich proteíny) môže zmeniť štiepenie proteínov a viesť k vzniku zhodných peptidov. Napríklad proteazóm môže začať štiepiť peptidy, ktoré sú zhodné s tými v organizme, čo podporuje autoimunitu.
Stimulácia neprofesionálnych APC a proteíny tepelného šoku
Stimulácia neprofesionálnych antigén prezentujúcich buniek (APC), ako sú epitelové a endotelové bunky, môže tiež viesť k možnosti vzniku zhodných peptidov, ktoré potom spúšťajú imunitnú odpoveď.
Zvýšená homológnosť medzi proteínmi tepelného šoku (HSP) mikroorganizmov a ľudskými HSP môže tiež hrať rolu. Príklady zahŕňajú súvislosť TBC, lepry a mykoplaziem s reumatoidnou artritídou, kde HSP sú imunogénne fragmenty, ktoré môžu vyvolať autoimunitnú reakciu.
Superantigény (SA)
Superantigény, ako sú stafylokokové endotoxíny, sú schopné nešpecificky stimulovať veľké množstvo T lymfocytov. Viažu sa na β reťazce TCR a na reťazce HLA II. triedy. Hoci SA sa uplatňujú pri výučbe T lymfocytov v týme, pri poruche ich výučby môžu viesť k vzniku dier v repertoári TCR a v kombinácii s chronickou infekciou prispieť k rozvoju autoimunitného ochorenia.
Kartičky
Ťukni na otočenie · Potiahni na navigáciu
Porucha regulačných mechanizmov imunity
Ďalšie mechanizmy autoimunity zahŕňajú poruchy v regulácii imunitného systému, ktoré vedú k narušeniu rovnováhy a aktivácii autoreaktívnych buniek.
Nerovnováha v cytokínovej sieti
Nerovnováha v cytokínovej sieti je častou príčinou autoimunitných ochorení. Typická je prevaha TH1 (produkujúcich IL2, IFNγ, TNFβ) nad TH2 (produkujúcich IL4, IL5, IL10, IL13) pri ochoreniach ako sclerosis multiplex (SM), juvenilná dermatomyozitída (JDM) a reumatoidná artritída (RA). Naopak, pri systémovom lupus erythematodes (SLE) je pozorovaná prevaha TH2. Pri RA je tiež zaznamenaná nadprodukcia IL6.
Polyklonálna aktivácia a antiidiotypové protilátky
Polyklonálna aktivácia znamená, že počas infekcie, napríklad EBV, CMV alebo mykobaktériami, dochádza k aktivácii veľkého počtu B lymfocytov, vrátane autoreaktívnych. Pri EBV infekcii je známa produkcia Paul-Brunner protilátok proti ovčím erytrocytom.
Antiidiotypové protilátky predstavujú vnútorný obraz cudzorodého antigénu. Môžu sa viazať na antigénové väzbové miesta (idiotypy) iných protilátok alebo receptorov. Príkladom je anti-TSH-receptor protilátka pri Graves-Basedowovej chorobe, ktorá imituje TSH a stimuluje štítnu žľazu.
Imunopatologické mechanizmy AID
Patogenetické mechanizmy AID zahŕňajú predovšetkým úlohu TH lymfocytov ako hlavných mediátorov imunitnej odpovede. Produkcia autoprotilátok spolu s aktiváciou komplementu a killer-buniek vedie k lyze cieľových buniek, čo je proces známy ako ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).
Záver
Pochopenie komplexných príčin a mechanizmov autoimunity je zásadné pre vývoj nových diagnostických nástrojov a terapeutických stratégií. Vznik autoimunitných ochorení je výsledkom zložitej interakcie genetických predispozícií a environmentálnych spúšťačov, ktoré narúšajú jemnú rovnováhu imunitného systému.
Často kladené otázky o autoimunite
Aké sú hlavné príčiny autoimunitných ochorení?
Hlavnými príčinami sú vnútorné faktory, ako je genetická predispozícia (asociácia s HLA, gény pre cytokíny a apoptózu, imunodeficiencie), hormonálne vplyvy, a vonkajšie faktory, najmä infekcie, ale aj lieky, stres a UV žiarenie. Často ide o kombináciu týchto faktorov.
Čo je fenomén molekulového mimikri a ako súvisí s autoimunitou?
Fenomén molekulového mimikri je mechanizmus, pri ktorom antigény mikroorganizmov sú štrukturálne podobné vlastným antigénom tela. Imunitný systém, ktorý útočí na mikroorganizmus, následne omylom reaguje aj na podobné vlastné tkanivá, čo spúšťa autoimunitnú reakciu. Príkladom je súvislosť streptokoka s reumatickou horúčkou.
Ako ovplyvňujú hormóny a pohlavie výskyt autoimunitných ochorení?
Hormonálne faktory majú významný vplyv. Ženy sú všeobecne častejšie postihnuté autoimunitnými ochoreniami než muži. Napríklad, výskyt reumatoidnej artritídy je nižší v predpubertálnom veku a aktivita autoimunitných ochorení sa často znižuje počas tehotenstva.
Akú úlohu hrajú superantigény pri vzniku autoimunity?
Superantigény sú schopné nešpecificky aktivovať veľké množstvo T lymfocytov tým, že sa viažu na TCR a HLA II. triedy. Hoci majú úlohu pri vývoji T lymfocytov v týme, porucha tohto procesu v kombinácii s chronickou infekciou môže viesť k autoimunitnej reakcii tým, že spôsobia „diery“ v repertoári T-bunkových receptorov.