Zhrnutie na Príčiny a mechanizmy autoimunitných ochorení

## Úvod Autoimunita je stav, pri ktorom imunitný systém omylom útočí na vlastné tkanivá a orgány. Tento materiál vysvetľuje hlavné mechanizmy vzniku autoimunitných ochorení (AID), predisponujúce faktory a príklady konkrétnych procesov, ktoré vedú k poruche imunologickej tolerancie. ## Základné pojmy > Autoimunita: Stav, pri ktorom imunitný systém rozpoznáva vlastné antigény ako cudzie a vyvolá proti nim zápalovú alebo protilátkovú odpoveď. > Autoreaktívne lymfocyty: T- alebo B-lymfocyty, ktoré sú schopné rozpoznať a reagovať na vlastné antigény. ## Hlavné kategórie príčin autoimunity Rozdelíme faktory na vnútorné (genetické, hormonálne, poruchy apoptózy) a vonkajšie (infekcie, lieky, stres, UV): ### 1) Genetické faktory - Silná asociácia s génmi hlavného histokompatibilného komplexu (HLA/MHC). Najsilnejšie preukázaná pri HLA-B27 a ankylózujúcej spondylitíde (M. Bechterev). - Konkordancia AID u jednovaječných dvojčiat: $25\%-70\%$, čo naznačuje aj význam nepriamych (nenukleárnych) faktorov. - Polymorfizmus génov pre TCR a reťazce imunoglobulínov môže ovplyvniť riziko AID. ### 2) Gény regulujúce imunitnú odpoveď - Gény pre cytokíny: porucha rovnováhy $\mathrm{T_H1}$ vs. $\mathrm{T_H2}$ môže viesť k predispozícii (v experimentoch častejšie dokumentované). - Gény regulujúce apoptózu (napr. Fas, FasL, Bcl-2): ich dysfunkcia bráni odstráneniu autoreaktívnych lymfocytov, čo vedie k expanzii autoreaktívnych T-lymfocytov. ### 3) Hormonálne faktory a demografia - Vek: vyšší vek koreluje s vyšším výskytom autoProtilátok. - Pohlavie: ženy majú vyššiu prevalenciu mnohých AID; RA predpubertálne má nižší výskyt, počas tehotenstva aktivita AID často klesá. ### 4) Imunodeficity - Pacienti s niektorými primárnymi imunodeficitmi (bunkovými aj humorálnymi) majú zvýšené riziko AID, napr. selektívny deficit IgA. ## Mechanizmy spúšťania autoimunity ### A) Molekulové mimikry - Definícia: podobnosť epitopov medzi mikrobiálnymi antigénmi a vlastnými antigénmi vedie ku krížovej reaktivite. - Príklad: M-protein Streptokoka A a srdcový myozín pri reumatickej horúčke. Did you know that M-protein Streptokoka A môže vyvolať krížovú reakciu s myokardom a spôsobiť sterilné poškodenie srdca pri reumatickej horúčke? ### B) Kryptopeptidy a zmena prezentácie antigénov - Kryptické peptidy sú normálne skryté pred imunitou (intracelulárne antigény, imunologicky privilegované miesta). - Infekcia alebo poškodenie tkaniva môže priviesť tieto peptidy do kontaktu s APC a HLA, čo vedie k prezentácii a aktivácii autoreaktívnych T-lymfocytov. - Zmena štiepenia proteínov endoproteázami (napr. proteazóm) môže vytvoriť peptidy zhodné s vlastnými. ### C) Indukcia expresie HLA triedy II na nenormálnych bunkách - Infekcia alebo toxický vplyv môže spustiť expresiu HLA II na epiteli či endoteli, čo umožní prezentáciu autoantigénov a spustenie autoimunity. ### D) Superantigény - Superantigény (napr. niektoré stafylokokové toxíny) nespecificky viažu $\beta$ reťazec TCR a reťazec HLA II, čím aktivujú veľké množstvo T-lymfocytov a môžu narušiť týmickú selekciu. ### E) Polyclonálna aktivácia a antiidiotypové protilátky - Vírusy ako EBV či CMV môžu spôsobiť polyklonálnu aktiváciu B-lymfocytov vrátane autoreaktívnych buniek. - Antiidiotypové protilátky môžu napodobniť cudzí antigén a vyvolať autoimunitnú odpoveď (príklad: protilátky proti TSH receptoru pri Gravesovej chorobe - M. Basedow). ## Porušenie regulačných mechanizmov - Nerovnováha cytokínovej siete: prevaha $\mathrm{T_H1}$ (IL2, IFN$\gamma$, TNF$\beta$) alebo $\mathrm{T_H2}$ (IL4, IL5, IL10, IL13) je spojená s rôznymi AID. - Príklady: SM, juvenilná dermatomyozitída (JDM), RA sú skôr $\mathrm{T_H1 > T_H2}$; SLE je skôr $\mathrm{T_H2 > T_H1}$. Pri RA sa často nachádza nadprodukcia IL6. - Porucha eliminácie autoreaktívnych buniek vďaka nedostatočnej apoptóze alebo chybnému nácviku T-lymfocytov v týmuse vedie k vzniku „dier“ v repertoári tolerancie. ## Konkrétne mechanizmy vedúce k tkanivovej škode - Produkcia autopr