Zhrnutie na p53, regulácia bunkového cyklu a apoptóza
p53, Bunkový cyklus a Apoptóza: Kompletný Rozbor pre Študentov
Úvod
Apoptóza je regulovaná forma programovanej bunkovej smrti dôležitá pre vývoj, homeostázu a obranu organizmu. Rozlišuje sa od nekrotickej smrti bunky tým, že je usporiadaná, nevyvoláva silný zápal a vedie k efektívnej likvidácii bunkových zvyškov fagocytmi.
Definícia: Apoptóza je geneticky a biochemicky riadený proces, pri ktorom bunka aktivuje vnútorné mechanizmy vedúce k jej systematickému rozkladu bez spustenia rozsiahlej zápalovej odpovede.
Prehľad mechanizmov apoptózy
Apoptóza sa spúšťa troma hlavnými cestami, ktoré sa môžu navzájom prelínať:
- Vonkajšia (receptorová) cesta — aktivovaná cez receptory smrti (napr. Fas/CD95, TNF-R).
- Vnútorná (mitochondriálna) cesta — aktivovaná poškodením DNA a signálmi z p53.
- Granzým-perforínová cesta — používaná cytotoxickými T-lymfocytmi a NK bunkami pri likvidácii infikovaných alebo nádorových buniek.
Základné kroky efektorovej fázy
- Apoptóza sa vykonáva hlavne pomocou kaspáz (cysteín-dependentných aspartát-špecifických proteáz).
- Kaspázy sú prítomné ako neaktívne prokaspázy; aktivujú sa limitovanou proteolýzou.
- Dva typy kaspáz:
- iniciačné kaspázy (napr. 2, 8, 9, 10) — aktivujú efektorové kaspázy
- efektorové/sekrečné kaspázy (3, 6, 7) — štiepia cytoskelet, jadrové lamíny a enzýmy pre replikáciu a opravu DNA
Definícia: Kaspázy sú proteázy, ktoré po aktivácii spúšťajú kaskádu proteolytických udalostí vedúcich k apoptóze.
A. Vonkajšia (receptorová) cesta
Mechanizmus aktivity Fas/FasL
- Fas (CD95) je membránový receptor s intracelulárnou doménou smrti.
- Fas ligand (FasL) na cytotoxických T-lymfocytoch alebo iných bunkách viaže Fas a spôsobí trimerizáciu rezceptora.
- Po trimerizácii sa na cytosolovú stranu naviažu adaptorové proteíny FADD a vznikne DISC (death-inducing signalling complex).
- DISC viaže a štiepi prokaspázu 8 na aktívnu kaspázu 8, ktorá potom kaskádovito aktivuje efektorové kaspázy (3, 6, 7).
Tabuľka: Porovnanie receptorov smrti
| Receptor | Ligand | Hlavný adaptor | Prvotná kaspáza |
|---|---|---|---|
| Fas (CD95) | FasL | FADD | kaspáza 8 |
| TNF-R | TNF-α | TRADD/FADD (závisí) | kaspáza 8 (cez DISC) |
B. Vnútorná (mitochondriálna) cesta
Úloha p53 a rodiny bcl-2
- Protein p53 rozpozná poškodenie DNA a rozhoduje medzi reparačnými mechanizmami a apoptózou.
Definícia: p53 je transkripčný faktor, ktorý pri rozsiahom poškodení DNA aktivuje ochranné mechanizmy a pri neúspechu opravy indukuje apoptózu.
- p53 podporuje expresiu proapoptotických génov (napr. bax) a potláča antiapoptotické gény (napr. bcl-2).
- Rodina bcl-2 zahŕňa antiapoptotické proteíny (bcl-2) a proapoptotické členy (bax, bak, bid).
Uvoľnenie mitochondriálnych faktorov
-
Pri poklese bcl-2 sa bax a bak oligomerizujú a vytvoria póry vo vonkajšej mitochondriálnej membráne.
-
Cez tieto póry sa uvoľnia faktory ako:
- cytochróm c — v cytoplazme sa viaže na Apaf-1 a vytvorí apoptozóm (heptamér), ktorý aktivuje prokaspázu 9 na kaspázu 9
- SMAC/Diablo — blokuje inhibitory apoptózy (IAP)
-
Kaspáza 9 potom aktivuje efektorové kaspázy (3, 6, 7), čo vedie k degradácii bunke dôležitých štruktúr.
Tabuľka: Mitochondriálne faktory pri apoptóze
| Faktor | Funkcia |
|---|---|
| Cytochróm c | Aktivuje Apaf-1 → apoptozóm → kaspáza 9 |
| SMAC/Diablo | Inhibuje IAP, podporuje aktivitu kaspáz |
| Bcl-2 | Antiapoptotický, blokuje oligomerizáciu bax/bak |
C. Prepojenie vonkajšej a vnútornej cesty
- Kaspáza 8 (vonkajšia cesta) môže štiepiť bid na aktivný tBid, ktorý transloakuje na mitochondrie a aktivuje agregáciu bax/bak. Tým sa vonkajšia a vnútorná cesta prepoja.
Definícia: tBid je proteolytický produkt B
Zaregistruj se pro celé shrnutíUž máš účet? Prihlásiť sa
Apoptóza - prehľad
Klíčové pojmy: Apoptóza je programovaná bunková smrť riadená kaspázami., Vonkajšia cesta: Fas/FasL → FADD → DISC → kaspáza 8., Vnútorná cesta: p53 zvyšuje bax a znižuje bcl-2 → uvoľnenie cytochrómu c., Cytochróm c + Apaf-1 tvorí apoptozóm, ktorý aktivuje kaspázu 9., Efektorové kaspázy (3,6,7) degradujú cytoskelet a jadrové štruktúry., Granzým-perforín: perforín tvorí póry, granzýmy aktivujú kaspázy a bid → tBid., SMAC/Diablo inhibuje IAP a podporuje aktiváciu kaspáz., Fosfatidylserín na povrchu signalizuje fagocytózu apoptotických teliesok., Bcl-2 je antiapoptotický; bax/bak sú proapoptotické a tvoria mitochondriálne póry., Prepojenie ciest: kaspáza 8 štiepi Bid na tBid, ktorý aktivuje mitochondrie.