Zhrnutie na Kyselina listová a vitamín B12: Metabolizmus a deficiencie

## Úvod Kyselina listová (folát) a vitamín B12 (kobalamín) sú kľúčové pre metabolizmus jednouhlíkových (1C) zvyškov a pre syntézu nukleotidov a niektorých aminokyselín. Tento materiál rozkladá základné reakcie, aktívne formy, biologické funkcie a praktické aplikácie týchto koenzýmov. > Definícia: Folát je skupina vitamínov odvodených od pteridínu obsahujúcich kyselinu para-aminobenzoovú (PABA) a zvyšok glutamátu; aktívna forma je tetrahydrofolát (THF). > Definícia: Vitamín B12 je komplexný kobaltový derivát (kobalamín), ktorý funguje ako koenzým v premene metyl-THF na THF (metionínsyntáza) a v premene metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA (metylmalonyl-CoA mutáza). ## Základné formy THF a ich funkcie ### Aké formy THF poznáme - **THF (tetrahydrofolát)** – základná forma, ktorá prenáša 1C zvyšky. - **Metylén-THF** ($\text{CH}_2\text{-THF}$) – zdroj 1C pre syntézu tymidínu (dTMP). - **Metyl-THF** ($\text{CH}_3\text{-THF}$) – nevratný produkt redukcie metylén-THF, použitý pri premene homocysteínu na metionín. - **Formyl-THF** ($\text{CHO-THF}$) – poskytuje 1C pre syntézu purínov. ### Prechody medzi formami (stručne) 1. Redukciou dihydrofolátu (DHF) pomocou dihydrofolátreduktázy (DHFR) vzniká THF (využíva NADPH). 2. THF získava 1C najčastejšie z premene serínu na glycín: $$\text{serín} + \text{THF} \rightleftharpoons \text{glycín} + \text{metylén-THF} + H_2O$$ 3. Metylén-THF sa využíva pri syntéze tymidínových nukleotidov (dTMP) a pri tvorbe formyl-THF (pre puríny). $$\text{dUMP} + \text{metylén-THF} \rightarrow \text{dTMP} + \text{DHF}$$ 4. DHF je zredukovaný späť na THF enzýmom DHFR. 5. Metylén-THF môže byť reverzibilne oxidovaný na formyl-THF, ale jeho redukcia na metyl-THF je nevratná: $$\text{metylén-THF} + NADPH + H^+ \rightarrow \text{metyl-THF} + NADP^+$$ 6. Metyl-THF je jediná forma, ktorá priamo odovzdáva metyl pri premene homocysteínu na metionín (pozri nižšie), pričom táto spätná regenerácia na THF vyžaduje B12. ## Kľúčové reakcie a enzýmy ### 1. Serínhydroxymetyltransferáza - Premena: serín + THF ↔ glycín + metylén-THF + H2O - Význam: hlavný zdroj metylén-THF potrebného pre syntézu dTMP. ### 2. Thymidylát syntáza - Reakcia: $\text{dUMP} + \text{metylén-THF} \rightarrow \text{dTMP} + \text{DHF}$ - Klinický význam: cieľ inhibítorov (napr. 5-fluorouracil) používaných v onkológii. ### 3. Dihydrofolátreduktáza (DHFR) - Funkcia: redukuje DHF späť na THF pomocou NADPH. - Klinický význam: inhibítory DHFR (metotrexát) blokujú regeneráciu THF a tak DNA syntézu. ## Vitamín B12: absorpcia a metabolické funkcie ### Absorpcia B12 1. Voľný B12 sa viaže v žalúdku na proteíny; parietálne bunky produkujú vnútorný faktor (IF). 2. B12-IF komplex sa vstrebáva v terminálnom íleu. ### Metabolické funkcie B12 - Koenzým metionínsyntázy: premenná metyl-THF + homocysteín → metionín + THF (obnovuje THF pri použití metyl-THF). - Koenzým metylmalonyl-CoA mutázy: premiena metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA; dôležité pri katabolizme neparných mastných kyselín a aminokyselín (valín, izoleucín, treonín, metionín). ## Prepojenie folátu a B12: metylfolátová pasca - Metyl-THF sa nedokáže vrátiť na THF bez aktívnej metionínsyntázy, ktorá vyžaduje B12. - Pri nedostatku B12 sa metyl-THF hromadí a ostatné formy (metylén-, formyl-) chýbajú pre syntézu nukleotidov. Tento jav sa nazýva "metylfolátová pasca". Fun fact: Vstrebávanie vitamínu B12 vyžaduje komplexnú spoluprácu žalúdka, pankreasu a tenkého čreva; preto poruchy v ktoromkoľvek z týchto orgánov môžu viesť k zníženej hladine B12. ## Klinické a praktické aplikácie (príklady) - Onkológia: inhibítory thymidylát syntázy (napr. 5-FU) a DHFR (metotrexát) zablokujú syntézu DNA a sú cytotoxické pre rýchlo delené bunky. - Výživa: diéta chudobná na listovú zeleninu, pečeň, alebo poruchy vstrebávania vedú k nedostatku folátu alebo B12; suplementácia sa používa v tehotenstve kvôli prevencii neurálnej trubice. - Metabolické poruchy: narušenie metylmalonyl-CoA mutázy zvyšuje metylmalonyl-CoA, čo má dôsledk