Zhrnutie na Imunológia nádorov a imunoterapia

## Úvod Imunitný systém hrá kľúčovú úlohu v rozpoznávaní a odstraňovaní nádorových buniek. Nádorová imunológia skúma, ako imunitné bunky identifikujú zmenené bunky, prečo niekedy zlyhávajú a aké moderné imunoterapie dokážu obnoviť ich protinádorovú aktivitu. > Definícia: Imunitná odpoveď proti nádorom je súbor mechanizmov, ktorými innate a adaptívny imunitný systém rozpoznávajú a likvidujú bunky podrobené malígnej transformácii. ## Základné pojmy ### Nádorové antigény - **TSA (tumor specific antigens)**: antigény špecifické pre nádor vznikajúce v dôsledku mutácií alebo vírusovej infekcie (napr. E6, E7 pri HPV; EBNA1 pri EBV). - **TAA (tumor associated antigens)**: antigény prítomné v normálnych tkanivách, ale nadmerne exprimované pri nádore (napr. α-fetoproteín pri hepatocelulárnom karcinóme, HER2/neu pri rakovine prsníka, PSA pri rakovine prostaty). > Definícia: TSA sú antigény jedinečné pre nádorovú bunku, zatiaľ čo TAA sú normálne proteíny s abnormálne zvýšenou expresiou v nádore. ### Mechanizmy úniku pred imunitou - Znížená expresia HLA I. triedy → unikanie pred CD8+ T-ly. - Zhlukovanie antigénov do „čiapočky“ a následná endocytóza → Ag prestane byť dostupný pre rozpoznanie. - Produkcia imunosupresívnych molekúl (TGF-β, IL-10) a aktivácia Treg buniek. - Exprimácia PD-L1 na nádorových bunkách viažuce PD-1 na T-ly; exprimácia CTLA-4 na T-ly. - Exprimácia FasL na nádorových bunkách → indukcia apoptózy T-ly. - Nedostatočná expresia DAMPs → nedostatočná aktivácia dendritických buniek. - Sialylácia povrchu buniek (kyselina sialová) → maskovanie antigénov. Did you know that niektoré nádorové bunky dokážu priamo spôsobovať apoptózu infiltrujúcich T-buniek tým, že exprimujú Fas ligand (FasL) a viažu Fas receptor na T-ly? ## Protinzorová imunita — prehľad Rozdeľujeme na nespecifickú (innate) a špecifickú (adaptívnu) zložku. ### Nešpecifická imunita - **NK bunky**: rozpoznajú a zničia bunky s nízkou expresiou HLA I. triedy. - **Makrofágy**: fagocytóza, produkcia TNF a IL-1; TNF môže negatívne ovplyvniť vaskularizáciu tumoru a spôsobiť nekrózu. - **Komplement**: lytické poškodenie alebo opsonizácia nádorových buniek. ### Špecifická imunita Bunková zložka - **CD8+ cytotoxické T-ly**: rozpoznávajú nádorové peptidy prezentované na HLA I. triedy a indukujú apoptózu cieľovej bunky. - **CD4+ Th1 bunky**: produkujú IL-2 a IFN-γ, podporujú aktiváciu CD8+ T-ly, NK buniek a makrofágov. Humorálna zložka - **B bunky** produkujú protilátky proti nádorovým antigénom, ktoré môžu sprostredkovať ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) cez NK a makrofágy. > Definícia: ADCC je mechanizmus, pri ktorom protilátky viazané na povrchu cieľovej bunky umožňujú cytotoxickým efektorom (NK, makrofágy) rozpoznať a zničiť túto bunku. ### Špeciálne bunkové terapie - **LAK bunky (lymphokine-activated killer cells)**: NK bunky stimulované IL-2 ex vivo pre zvýšenú cytotoxicitu. - **CAR-T bunky**: pacientove T-ly geneticky modifikované tak, aby niesli chimérický antigénový receptor rozpoznávajúci špecifické nádorové Ag; účinné najmä pri hematologických malignitách (napr. akútna lymfoblastická leukémia). Fun fact: Imunoterapia pomocou checkpoint inhibítorov ako nivolumab (PD-1) a ipilimumab (CTLA-4) môže viesť k dlhodobým remisiám u niektorých pacientov s metastatickými nádorovými ochoreniami. ## Imunoterapeutické prístupy 1. Protilátková imunoterapia - Monoklonálne protilátky: viažu špecifické nádorové antigény (napr. trastuzumab pri HER2-pozitívnom karcinóme prsníka). - Bišpecifické protilátky: jedno väzobné rameno na nádorový antigén, druhé na molekulu na T-ly alebo NK, čím nasmerujú efektory na nádor. - Checkpoint inhibítory: blokujú inhibičné signály (PD-1/PD-L1, CTLA-4) a obnovujú T-ly schopnosť napádať nádor. 2. Adoptívna bunková terapia - LAK bunky: ex vivo stimulácia IL-2. - CAR-T bunky: génová modifikácia, expanzia a reinfúzia. 3. Liečba cytokínmi - **IL-2**: podpora proliferácie a aktivácie T a NK buniek. - **IFN-γ**