Podcast o Farmaceutické rozpúšťadlá, roztoky a rozpustnosť

Kapitoly

Čo je rozpúšťadlo?

Voda, superstar rozpúšťadiel

Ďalší hráči v tíme hydrofilov

Semipolárne a hydrofóbne látky

Čo je vlastne roztok?

Čo sú vlastne roztoky?

Voda nie je len voda

Keď voda nestačí

Koľko cukru znesie čaj?

Kúzlo solubilizácie

Voňavá história lekárne

Prečo je sirup sirupom?

Kúzelníci rozpúšťania

Preteky v rozpúšťaní

Vzorec na rýchlosť

Prečo na tom záleží

Krehká rovnováha sirupu

Ako sa varí sirup

Od pomaranča k antibiotikám

Přepis

Lucia: Počkaj, počkaj... takže mi chceš povedať, že vo farmácii nestačí povedať len 'voda'? Že existuje špeciálna voda na injekcie a úplne iná na bylinkové extrakty?

Peter: Presne tak! Je to celá veda. Voda nie je len voda, hlavne keď ide o lieky.

Lucia: To je fascinujúce! Dobre, toto si musia vypočuť všetci. Počúvate Studyfi Podcast a dnes sa s expertom Petrom pozrieme na zúbok rozpúšťadlám.

Peter: Tak poďme na to. Rozpúšťadlo je v podstate tá zložka roztoku, ktorej je najviac – či už hmotnostne alebo objemovo. Je to prostredie, v ktorom sa všetko ostatné... no, rozpúšťa.

Lucia: Chápem, je to taká základňa, alebo ak chceme, vehikulum. Aké vlastnosti by malo mať ideálne rozpúšťadlo?

Peter: Kľúčové sú nízka toxicita a dráždivosť. Nechceme predsa, aby nám nosič liečiva ublížil viac ako samotná choroba. A môže byť buď jednozložkové, ako čistá voda, alebo aj viaczložkové, napríklad zmes etanolu a vody.

Lucia: Dobre, tak začnime tou najznámejšou – vodou. Prečo je taká dôležitá?

Peter: Voda, alebo Aqua, je absolútny základ. Je fyziologická, ľahko dostupná a má úžasnú rozpúšťaciu schopnosť vďaka vodíkovým väzbám. Plus, je bez chuti, bez zápachu a nehorľavá.

Lucia: Znie to dokonale. Má aj nejaké nevýhody?

Peter: Bohužiaľ áno. Je neselektívna, čo znamená, že rozpúšťa kadečo. A hlavne, je to ideálne prostredie pre rast mikroorganizmov a podporuje chemické reakcie ako hydrolýzu, ktoré môžu liečivo znehodnotiť.

Lucia: A to nás privádza späť k môjmu úžasu na začiatku. Tie rôzne druhy vody...

Peter: Presne tak. Liekopis ich rozoznáva niekoľko. Aqua purificata, teda čistená voda, je taký bežný štandard. Potom je tu Aqua ad iniectabilia – voda na injekcie, ktorá musí byť extrémne čistá, sterilná a apyrogénna.

Lucia: Apyrogénna? Čo to znamená?

Peter: Znamená to, že neobsahuje látky, ktoré by po podaní do tela mohli vyvolať horúčku. Je to absolútne kľúčové pre parenterálne, teda injekčné roztoky.

Lucia: Super, takže okrem vody, aké ďalšie hydrofilné, teda vo vode rozpustné, rozpúšťadlá máme?

Peter: Veľmi dôležitý je etanol. Používa sa v rôznych koncentráciách s vodou a má skvelé rozpúšťacie schopnosti. Navyše, pri koncentráciách nad 20 % pôsobí aj ako konzervant.

Lucia: Takže etanol nie je len na oslavy, ale aj stabilizuje lieky?

Peter: Presne tak, ale v liekoch ho samozrejme nepijeme! Ďalej máme napríklad propylénglykol, ktorý je skvelý pre látky ako sulfónamidy alebo niektoré vitamíny. A potom glycerol, ktorý bráni vysychaniu a pôsobí ako zvlhčovadlo.

Lucia: A čo tie makrogoly, ktoré si spomínal?

Peter: Macrogola sú buď viskózne kvapaliny alebo voskovité tuhé látky. Sú super, lebo sú netoxické a dajú sa použiť aj v injekčných prípravkoch.

Lucia: Dobre, to boli tie, čo majú radi vodu. Ale čo látky, ktoré s vodou veľmi nekamarátia?

Peter: Tam máme semipolárne a hydrofóbne rozpúšťadlá. Do tej prvej skupiny patrí napríklad acetón alebo éter, ale tie sa vo farmácii používajú skôr technicky, napríklad pri čistení.

Lucia: A tie hydrofóbne, teda odpudzujúce vodu?

Peter: Tie sú kľúčové pre lipofilné, čiže v tukoch rozpustné liečivá. Patria sem napríklad rastlinné oleje – slnečnicový, olivový. Alebo aj Paraffinum liquidum, čo je v podstate zmes tekutých uhľovodíkov.

Lucia: Oleje a parafín, to znie skôr ako základ pre masti, nie?

Peter: Áno, používajú sa aj tam, ale aj ako rozpúšťadlá. Napríklad benzylalkohol sa pridáva do olejových injekcií, aby znížil ich viskozitu, a má aj mierny anestetický účinok. A potom sú tu moderné veci ako silikónové oleje, napríklad dimetikón, používané hlavne v kožných prípravkoch.

Lucia: Perfektné. Máme teda kopu rozpúšťadiel. Ale poďme si zadefinovať, čo presne je ten roztok.

Peter: Jasné. Roztok, latinsky Solutio, je v podstate homogénna zmes dvoch alebo viacerých zložiek. Kľúčové slovo je homogénna – to znamená, že vyzerá ako jedna jediná fáza, nevidíš v nej jednotlivé časti.

Lucia: A skladá sa z...?

Peter: Z dvoch hlavných častí. Solvens, to je naše rozpúšťadlo, ktorého je viac. A solvendum, to je tá rozpustená látka, napríklad liečivo. A pripraviť ich môžeme viacerými spôsobmi.

Lucia: Ako napríklad?

Peter: Najčastejšie jednoducho rozpustíme tuhú látku v kvapaline. Alebo zmiešame dve kvapaliny, ktoré sa v sebe rozpúšťajú. A tretia možnosť je, že rozpustená látka vznikne priamo v roztoku chemickou reakciou, napríklad neutralizáciou.

Lucia: Super, takže teraz chápeme, čo sú rozpúšťadlá a ako vznikajú roztoky. Ale ako presne vieme, koľko látky sa v nich dokáže rozpustiť? To už asi súvisí s koncentráciou, však?

Peter: Presne tak, Lucia. Všetko sa to točí okolo rozpustnosti a koncentrácie. Sú to vlastne dve strany tej istej mince. Ale predtým, ako sa do toho ponoríme, poďme si ujasniť, čo presne ten „roztok“ je. Lebo to nie je len cukor vo vode.

Lucia: Dobre, to znie ako dobrý začiatok. Čo je teda podľa farmaceutov roztok?

Peter: Roztok, alebo latinsky Solutio, je v podstate homogénna zmes. To znamená, že je všade rovnaká. Nemôžeš v nej voľným okom vidieť jednotlivé zložky. Je to dokonalý mix.

Lucia: Ako keď si zamiešam soľ do vody a ona úplne zmizne. Už ju nevidím, ale viem, že tam je... hlavne keď sa napijem.

Peter: Presne tak! Tá soľ je rozpustená látka, odborne solvendum. A voda je rozpúšťadlo, čiže solvens. A vo farmácii je rozpúšťadlo takmer vždy tá zložka, ktorej je viac, či už hmotnostne alebo objemovo. Je to takzvaný vehikulum, akýsi „nosič“ pre liečivo.

Lucia: A predpokladám, že najčastejším nosičom je voda, však?

Peter: Absolútne. Ak v predpise nie je uvedené inak, vždy sa predpokladá vodný roztok. Voda je jednoducho superhviezda medzi rozpúšťadlami. Je fyziologická, lacná, bez chuti, bez zápachu, nehorľavá... proste ideál.

Lucia: Ale určite má aj nejaké nevýhody, nie? Nič nie je dokonalé.

Peter: Máš pravdu. Voda je tak dobré rozpúšťadlo, že je neselektívna – rozpúšťa toho veľa, niekedy aj to, čo nechceme. A čo je horšie, je to ideálne prostredie pre rast mikroorganizmov. A tiež podporuje niektoré chemické reakcie, ktoré liečivá degradujú, napríklad hydrolýzu.

Lucia: Počkaj, takže ani tá voda, ktorú používate, nie je len taká obyčajná voda z vodovodu?

Peter: To teda nie. Európsky liekopis pozná hneď niekoľko typov. Najbežnejšia je Aqua purificata, čiže čistená alebo deionizovaná voda. Pripravuje sa destiláciou alebo reverznou osmózou.

Lucia: A na čo sa používajú tie ostatné?

Peter: No, potom je tu napríklad Aqua ad iniectabilia. To je voda na injekcie. Tá musí byť extrémne čistá – sterilná a apyrogénna, čo znamená, že v nej nesmú byť žiadne látky vyvolávajúce horúčku.

Lucia: To dáva zmysel. Injekcia ide priamo do tela, tam nechceš žiadne prekvapenia.

Peter: Presne. A existujú aj ďalšie špecializované vody, napríklad na prípravu rastlinných extraktov alebo na riedenie roztokov pre hemodialýzu. Každá má svoje prísne pravidlá na čistotu.

Lucia: Dobre, takže voda je kráľovná. Ale čo ak potrebujeme rozpustiť niečo, čo sa vo vode nerozpúšťa? Nejakú mastnú látku napríklad?

Peter: Výborná otázka. Vtedy prichádzajú na rad iné typy rozpúšťadiel. Delíme ich na hydrofilné, teda tie, čo milujú vodu, semipolárne a hydrofóbne – tie, čo vodu, povedzme, nemusia.

Lucia: Takže aké sú ďalšie hydrofilné rozpúšťadlá okrem vody?

Peter: Hneď po vode je asi najznámejší etanol, teda lieh. Často sa používa v zmesi s vodou. Je skvelý, lebo dobre rozpúšťa, stabilizuje niektoré látky a vo vyšších koncentráciách, nad 20 %, pôsobí aj konzervačne.

Lucia: Takže taký liehový roztok sa nepokazí tak rýchlo ako vodný?

Peter: Presne tak. Ale má aj nevýhody. Je drahší a hlavne... horľavý. Takže s ním treba opatrne. Ďalej sem patrí napríklad glycerol, propylénglykol alebo makrogoly. Všetky sú miešateľné s vodou a každé má svoje špecifické využitie.

Lucia: A čo tie hydrofóbne, tie „vodoodpudivé“ rozpúšťadlá?

Peter: Tam sú kráľmi oleje. Rôzne rastlinné oleje ako slnečnicový, olivový, ale aj minerálne oleje ako tekutý parafín. Sú ideálne pre lipofilné, teda v tukoch rozpustné liečivá.

Lucia: Takže ak mám liečivo, ktoré je v podstate mastné, rozpustím ho v oleji? Logické.

Peter: Presne tak. A potom existuje ešte kategória semipolárnych rozpúšťadiel, ako acetón alebo éter. Tie sa ale vo farmácii používajú skôr technicky, napríklad pri výrobe, a len výnimočne sú súčasťou finálneho lieku. Napríklad éter bol súčasťou známych Hoffmannových kvapiek.

Lucia: Super, takže máme rozpúšťadlá a rozpustené látky. Ale vráťme sa k mojej pôvodnej otázke. Ako vieme, koľko tej látky sa v rozpúšťadle dokáže rozpustiť?

Peter: A sme pri kľúčovom pojme – rozpustnosť. Je to vlastne miera, ktorá nám hovorí, koľko mililitrov rozpúšťadla potrebujeme na rozpustenie jedného gramu látky pri určitej teplote.

Lucia: Takže keď si do čaju nasypem pol kila cukru a on sa už nerozpúšťa a len tak sedí na dne, mám nasýtený roztok?

Peter: Presne! A takisto máš veľmi sladký čaj a potenciálny zubný kaz. Ten roztok, v ktorom sa už viac látky pri danej teplote nerozpustí, voláme nasýtený. Ak by si cukru dala menej, bol by nenásýtený.

Lucia: A dá sa tá rozpustnosť nejako zvýšiť? Čo ak potrebujem do toho čaju dostať ešte viac cukru?

Peter: No, čo urobíš, keď sa ti nerozpúšťa cukor? Zamiešaš a... zohreješ to. Zvýšenie teploty je najbežnejší spôsob, ako zvýšiť rozpustnosť väčšiny tuhých látok.

Lucia: Jasné! Ale okrem teploty, sú aj iné triky?

Peter: Samozrejme. Tu prichádza na rad chémia. Môžeme pridať takzvané kosolventy, čo sú vlastne pomocné rozpúšťadlá, alebo solubilizátory. Tie fungujú ako takí „sprostredkovatelia“ rozpúšťania.

Lucia: Solubilizátory? To znie ako nejaké kúzlo. Ako to funguje?

Peter: Je to taká malá molekulárna mágia. Existuje viacero mechanizmov. Prvým je tvorba komplexov. Predstav si, že máš liečivo, ktoré je ako neskladný náklad, a solubilizátor, napríklad cyklodextrín, ktorý je ako krabica presne na mieru. Zabalíš liečivo do tej krabice a zrazu sa celý ten balíček, ten komplex, vo vode rozpustí oveľa ľahšie.

Lucia: To je skvelá analógia! Akoby si mu dala lepší obal, s ktorým sa voda viac kamaráti.

Peter: Presne tak. Druhý spôsob sa volá hydrotropia. Tam pridáme do vody látku, ktorá trochu naruší jej štruktúru a urobí ju prístupnejšou pre menej polárne molekuly. A tretí, veľmi dôležitý mechanizmus, je micelárna solubilizácia.

Lucia: Micely? To poznám zo šampónov a odličovacích vôd!

Peter: Áno, presne tie! Sú to zhluky molekúl tenzidov. A tieto micely v sebe dokážu „schovať“ a transportovať molekuly liečiva, ktoré by sa inak vo vode nerozpustili. Fungujú ako mikroskopické ponorky pre liečivá.

Lucia: Wow, takže chémia, ktorú používam v kúpeľni, pomáha aj pri výrobe liekov. To je fascinujúce.

Peter: A keď už sme pri rôznych typoch roztokov, existujú aj niektoré veľmi tradičné, ktoré majú svoje čaro. Napríklad aromatické vody a aromatické liehy.

Lucia: To znie starožitne. Ešte sa to dnes používa?

Peter: Aromatické vody, latinsky Aquae aromaticae, sú v podstate nasýtené vodné roztoky silíc, teda esenciálnych olejov. Dnes už nie sú v európskom liekopise, ale stále majú svoje miesto. Napríklad mätová voda sa používala pri tráviacich ťažkostiach.

Lucia: A ako sa to pripravovalo? Len sa zmiešal olej s vodou?

Peter: To by nefungovalo, olej a voda sa nemiešajú. Finta je v tom, že sa malé množstvo silice najprv rozpustí v troške liehu. Tento koncentrát sa potom vleje do vody, čo spôsobí zákal. A ten sa odstráni filtráciou cez mastenec, ktorý na seba naviaže nerozpustné zložky. Je to celkom alchýmia.

Lucia: A tie aromatické liehy?

Peter: To je jednoduchšie. Spiritus aromatici sú jednoducho liehové roztoky silíc. Keďže lieh je skvelé rozpúšťadlo pre oleje, je to priamočiare. Používajú sa vnútorne aj zvonka, napríklad ako známy anízový lieh na kašeľ alebo rozmarínový na masáže.

Lucia: Dobre, a čo sirupy? To je tiež roztok, však? Prečo sú také husté a sladké?

Peter: Áno, sirup je v podstate nasýtený vodný roztok sacharózy, teda cukru. Podľa liekopisu musí obsahovať aspoň 45 % cukru, ale ten klasický, Sirupus simplex, ho má okolo 64-67 %.

Lucia: To je strašne veľa cukru! To musí byť nejaký dôvod, okrem sladkej chuti.

Peter: Je. A je to geniálne jednoduchý dôvod – konzervácia. Taká vysoká koncentrácia cukru vytvára hypertonické prostredie. To znamená, že ak sa do sirupu dostane nejaký mikroorganizmus, napríklad baktéria, cukor z nej doslova „vytiahne“ vodu a ona zahynie. Dehydruje ju.

Lucia: Takže cukor tu funguje ako prírodný konzervant! To je super. Takže sirup na kašeľ, ktorý som mala ako dieťa, bol sladký nielen aby mi chutil, ale aj aby sa nepokazil.

Peter: Presne tak! Aj keď tá chuť určite pomohla. Samotné liečivo sa potom pridáva priamo do tohto jednoduchého sirupu, alebo sa cukor rozpúšťa priamo v bylinnom výluhu, ako napríklad pri ibišovom alebo tymianovom sirupe.

Lucia: A čo tie „suché sirupy“ pri antibiotikách, kde sa voda pridáva až v lekárni?

Peter: To je špeciálny prípad. Niektoré liečivá, najmä antibiotiká, nie sú vo vodnom roztoku dlho stabilné. Preto sa pripravia ako suchý prášok alebo granulát, a rozpúšťadlo, teda čistená voda, sa pridá až tesne pred výdajom pacientovi. Taký sirup potom má použiteľnosť len pár dní a musí sa skladovať v chladničke.

Lucia: Fantastické. Takže od jednoduchej definície roztoku sme sa dostali cez rôzne typy rozpúšťadiel, rozpustnosť, solubilizáciu až po sirupy. Je úžasné, koľko vedy sa skrýva v obyčajnej fľaštičke s tekutinou.

Peter: A to sme len na začiatku. Svet liekových foriem je nesmierne pestrý. Toto sú len tie najjednoduchšie, jednofázové systémy.

Lucia: Super! Takže už chápeme, ako niečo v niečom dokonale rozpustiť. Čo ale v prípade, keď látku nechceme rozpustiť, ale len jemne rozptýliť? Asi sa dostávame k suspenziám a emulziám, však?

Peter: Presne tam mierime. Ale o tom si povieme viac nabudúce.

Lucia: Dobre, minule sme to načali. Čo ak chceme niečo tvrdohlavé naozaj rozpustiť, nielen rozptýliť? Spomínal si cyklodextríny a tenzidy...

Peter: Presne tak! A je tu tretí kľúčový hráč: kosolventy. Predstav si ich ako pomocníkov pre vodu.

Lucia: Pomocníkov?

Peter: Áno. Sú to nevodné rozpúšťadlá, ktoré sa dajú miešať s vodou, napríklad glycerol alebo etanol. Spolu s vodou vytvoria zmes, ktorá má oveľa lepšiu schopnosť niečo rozpustiť.

Lucia: Takže ak to zhrniem, máme troch hlavných solubilizátorov. Cyklodextríny, ktoré molekuly liečiva akoby uväznia, tenzidy, ktoré vytvoria transportné bublinky, a kosolventy, ktoré vylepšia samotné rozpúšťadlo.

Peter: Perfektné zhrnutie! Cyklodextríny sú super, lebo liečivo aj chránia a dokážu zamaskovať zlú chuť.

Lucia: Takže už si nemusím pri liekoch zapchávať nos? To sa mi páči!

Peter: Presne o to ide!

Lucia: Dobre, takže látku máme rozpustenú. Ale ako rýchlo sa rozpúšťa? Záleží na tom?

Peter: A ako veľmi! Tu sa dostávame k rýchlosti rozpúšťania a jej prepojeniu na biologickú dostupnosť. Je to ako pretek.

Lucia: Pretek o čo?

Peter: O to, ako rýchlo sa liečivo dostane do systému. Celý proces sa odohráva na rozhraní medzi pevnou časticou a tekutinou.

Lucia: Takže molekuly musia akoby „preskočiť“ z tabletky do tekutiny?

Peter: Presne tak. A preskočia len vtedy, ak je príťažlivosť k molekulám rozpúšťadla silnejšia, než sily, ktoré ich držia pokope v kryštáli.

Lucia: Znie to dosť teoreticky. Dá sa to nejako vypočítať?

Peter: Samozrejme, na to máme Noyes-Whitneyho rovnicu. Ale neboj sa, je to jednoduchšie, ako to znie.

Lucia: Tak skús.

Peter: V skratke hovorí, že rozpúšťanie je rýchlejšie, ak je povrch častíc väčší. Preto pomletý cukor rozpustíš rýchlejšie ako kocku.

Lucia: To dáva zmysel. Čo ďalej?

Peter: Rýchlosť zvyšuje aj miešanie, lebo zmenšuje hrúbku takzvanej difúznej vrstvy okolo častice. A samozrejme, čím je roztok menej nasýtený, tým ochotnejšie prijíma nové molekuly.

Lucia: Dobre, takže mletie a miešanie urýchľujú proces. Prečo je to v medicíne také dôležité?

Peter: Pretože liek v sirupe účinkuje rýchlo – už je rozpustený. Ale tabletka sa najprv musí rozpadnúť a rozpustiť, a to je často ten najpomalší krok, ktorý limituje rýchlosť vstrebania.

Lucia: Aha! Takže technológovia vlastne upravujú veľkosť častíc a zloženie tabletky, aby kontrolovali, ako rýchlo sa liek uvoľní?

Peter: Presne si to vystihla. Chceme, aby to nebolo príliš pomalé, ale ani príliš rýchle. Je to veda o správnom načasovaní.

Lucia: Fascinujúce! Takže všetko je o kontrole. To ma privádza späť k tým systémom, kde sa látky nemiešajú dokonale... Povieme si o nich nabudúce?

Peter: Nabudúce je teraz, Lucia! A presunieme sa od zmesí k roztokom, konkrétne k sirupom. Tie sú zdanlivo jednoduché, ale je to celá veda.

Lucia: Sirupy? To znie sladko a jednoducho. Čo sa tam môže pokaziť?

Peter: Viac, než si myslíš. Ak sa z neho odparí voda, cukor začne kryštalizovať. Koncentrácia klesne a... raj pre mikroorganizmy.

Lucia: Aha, takže musíme udržať cukor rozpustený. Ako sa teda vyrábajú?

Peter: Sú rôzne cesty. Buď pridáš liečivo k základnému Sirupus simplex, alebo rozpustíš cukor priamo vo výluhu z byliniek. Napríklad z ibiša.

Lucia: A to zahrievanie? Nemôže to zničiť účinné látky alebo tie prchavé zložky?

Peter: Presne! Zahrieva sa len mierne, pár minút. Inak by sacharóza skaramelizovala. Prchavé látky sa pridávajú až do vychladnutého sirupu.

Lucia: Rozumiem. A počula som o takzvaných „suchých sirupoch“, hlavne pri antibiotikách. Čo je to?

Peter: To je skvelý trik. Dostaneš prášok a vodu pridáš až tesne pred použitím. Inak máme klasiky ako pomarančový na chuť alebo tymiánový na kašeľ.

Lucia: Takže sirupy sú precízne vyvážené roztoky, kde je dôležitá teplota, koncentrácia aj načasovanie. Od jednoduchého cukrového roztoku až po lieky.

Peter: Presne tak. Je to ďalší dôkaz, že aj tá najbežnejšia lieková forma skrýva vedu. Ďakujem, že si tu dnes bola.

Lucia: Aj ja ďakujem, Peter. A ďakujeme aj vám, naši poslucháči. Počujeme sa nabudúce!