TL;DR: Szybki Przegląd Toksykodynamiki i Działań Ksenobiotyków

Toksykodynamika bada, w jaki sposób ksenobiotyki (substancje egzogenne) działają na żywy organizm. Proces ten obejmuje interakcję z receptorami, gdzie substancje zachowują się jako agoniści (aktywują), antagoniści (blokują odwracalnie) lub inhibitory (blokują nieodwracalnie). Konsekwencje tych interakcji objawiają się jako szerokie spektrum działań toksycznych.

Do kluczowych działań toksycznych należą:

• Działania genotoksyczne: Mutacje DNA i chromosomów, prowadzące do zaburzeń. Należą do nich również karcynogenność (powstawanie nowotworów) i teratogenność (wady wrodzone).
• Działania immunotoksyczne: Reakcje układu odpornościowego, takie jak alergie.
• Toksyczność narządowa: Specyficzne uszkodzenie narządów, na przykład wątroby (hepatotoksyczność), nerek (nefrotoksyczność), płuc (pulmotoksyczność), krwi (hematotoksyczność), skóry (dermatotoksyczność) i układu nerwowego (neurotoksyczność).

Toksykodynamika i Działania Ksenobiotyków: Kompleksowy Przewodnik dla Studentów

Witaj w szczegółowym przewodniku po świecie toksykodynamiki i działań ksenobiotyków! Ten artykuł zapewni Ci kompleksowe spojrzenie na to, jak substancje egzogenne (ksenobiotyki) oddziałują z naszym organizmem na poziomie molekularnym i komórkowym oraz jakie mogą mieć toksyczne skutki. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla studentów toksykologii, farmakologii i medycyny.

Toksykodynamika: Jak Ksenobiotyki Działają na Organizm

Definicja i Różnica między Działaniem Specyficznym a Niespecyficznym

Toksykodynamika to dziedzina zajmująca się badaniem interakcji ksenobiotyków z miejscem docelowym w organizmie (na przykład komórką lub receptorem) i następującą odpowiedzią biologiczną. Mówiąc prościej, wyjaśnia, w jaki sposób ksenobiotyk działa na organizm.

Działania mogą być dwojakiego rodzaju:

• Niespecyficzne działanie toksyczne: Jest to ogólne działanie chemiczne, które prowadzi do destrukcji organelli, komórek lub całego organizmu. Przykładem może być naruszenie błon komórkowych.
• Specyficzne działanie toksyczne: Ta interakcja jest ukierunkowana i obejmuje specyficzną reakcję ksenobiotyku z biomolekułami, co wpływa na równowagę fizjologiczną organizmu. Przykładem są bezpośrednie ksenobiotyki, takie jak jony Pb²⁺, tetrodotoksyna lub dioksyny. Toksyczne działanie mogą mieć również aktywowane metabolity ksenobiotyków, takie jak cyjanowodór powstający z amigdaliny, lub kwas szczawiowy z glikolu etylenowego.

Miejsca Docelowe Działania

Miejscem specyficznego działania toksycznego jest często konkretna część komórki, na przykład organellum lub receptor. Ksenobiotyki mogą również ingerować w kluczowe cykle biochemiczne, zakłócając normalne funkcjonowanie organizmu.

Poziomy Uszkodzenia Komórek

Stopień uszkodzenia komórki przez ksenobiotyk może się różnić:

• Efekt cytopatyczny: Ingerencja jedynie w niektóre procesy komórkowe, która nie uniemożliwia komórce przeżycia, ale wpływa na jej funkcję.
• Efekt cytostatyczny: Uniemożliwienie reprodukcji i podziału komórki.
• Efekt cytotoksyczny: Uśmiercenie komórki.

Odporność komórek na uszkodzenia jest różna, zależy od typu tkanki, stadium cyklu komórkowego lub odchyleń genetycznych. Może to prowadzić do powstania oporności, na przykład w przypadku antybiotyków.

Wiązanie Ksenobiotyków z Miejscami Docelowymi

Ksenobiotyki wiążą się z miejscami docelowymi za pomocą różnych mechanizmów:

• Interakcje niekowalencyjne: Są odwracalne i prowadzą do powstania kompleksów międzycząsteczkowych. Obejmują:
  • Interakcje elektrostatyczne: Typowe dla cząsteczek polarnych.
  • Interakcje hydrofobowe: Ważne dla cząsteczek niepolarnych.
  • Odpychanie steryczne: Interakcje specyficzne przestrzennie. Przykładem jest wiązanie strychniny z receptorem glicynowym lub interkalacja akrydyny do DNA.
• Interakcje kowalencyjne: Są praktycznie nieodwracalne i celują w biomolekuły takie jak DNA. Jest to wiązanie substancji elektrofilowych lub nukleofilowych z odpowiednimi atomami w cząsteczce docelowej, na przykład w deoksyguanozynie, deoksyadenozynie, deoksycytydynie lub deoksytymidynie.

Receptory: Klucz do Zrozumienia Działań Ksenobiotyków

Receptory i Ich Funkcje

Receptory to struktury białkowe, które znajdują się albo w błonie komórkowej, albo wewnątrz komórki (wewnątrzkomórkowe). Mają specyficzne miejsce wiązania, które umożliwia wiązanie cząsteczki o określonych właściwościach (tzw. neuroprzekaźnik lub ligand). Teoria „zamka i klucza” lub „ręki i klamki” opisuje tę specyficzność. Po związaniu neuroprzekaźnika receptor zmienia swoją konformację lub stan funkcjonalny, co prowadzi do specyficznej odpowiedzi komórkowej.

Modelowym przykładem jest nikotynowy receptor acetylocholinowy płytki nerwowo-mięśniowej, który reguluje szybkie ruchy mięśni szkieletowych. Po związaniu acetylocholiny receptor otwiera się, umożliwia przepływ Na⁺ i K⁺, co prowadzi do zmiany potencjału czynnościowego i następującego skurczu mięśnia.

Agoniści: Aktywatory Receptorów

Agoniści to substancje, które odwracalnie wiążą się z receptorem, mają do niego wysokie powinowactwo i aktywują go. Mają zatem aktywność wewnętrzną, która jednak może różnić się swoją „siłą aktywacji”.

Antagoniści: Blokery Receptorów

Antagoniści również odwracalnie wiążą się z receptorem, ale w przeciwieństwie do agonistów nie aktywują go. Zamiast tego blokują miejsca wiązania, zmniejszając tym samym aktywność wywołaną przez agonistę. Zjawisko to nazywa się antagonizmem kompetycyjnym (konkurencyjnym).

Inhibitory: Trwała Blokada Receptorów

Inhibitory wiążą się z receptorem nieodwracalnie, co prowadzi do trwałej blokady miejsc wiązania. Ich działanie jest długotrwałe i trudne do odwrócenia.

Przykłady Interakcji Ksenobiotyków z Receptorami

Szerokie Spektrum Toksycznych Działań Ksenobiotyków

Działanie toksyczne jest wynikiem interakcji ksenobiotyku z organizmem, które szkodzi organizmowi w krótkim lub długim horyzoncie czasowym, modyfikuje go lub nawet niszczy. Działania te mają szerokie spektrum i dzielą się na:

• Odwracalne i nieodwracalne.
• Dotyczące osobnika lub jego potomstwa.
• Toksyczność funkcjonalna (wpływ na funkcję systemu) versus działania genotoksyczne, immunotoksyczne i narządowe.

Szczegółowe Spojrzenie na Działania Genotoksyczne Ksenobiotyków

Mutacje: Zmiany Informacji Genetycznej

Działania genotoksyczne obejmują uszkodzenie informacji genetycznej. Mutageneza to proces zmiany informacji genetycznej (mutatio = zmiana). Może być spontaniczna lub wywołana wpływem zewnętrznym (tzw. chemomutacja).

Mutacja to trwała zmiana kolejności nukleotydów w DNA. Rozróżniamy kilka typów:

• Mutacja genowa: Zmiana w kolejności lub liczbie nukleotydów w DNA. Może prowadzić do utraty funkcji genu lub powstania odmiennego białka, co powoduje zaburzenia metaboliczne.
• Mutacja chromosomowa (aberracja): Zmiana struktury chromosomów. Często prowadzi do naruszenia podziału komórkowego lub nawet do śmierci komórki.
• Mutacje genomowe: Zmiana liczby chromosomów w komórce. Mutacje te mogą przenieść się do następnego pokolenia (np. zespół Downa) lub prowadzić do śmierci komórki.

W zależności od typu komórki, którą mutacja dotyka, rozróżniamy:

• Mutacja gametyczna: Uszkodzenie komórek rozrodczych (jajowych lub plemnikowych). Może być niezgodna z życiem (śmierć gamet, zwiększona liczba poronień, wpływ na płodność) lub zgodna (obniżenie jakości życia potomstwa, wady wrodzone).
• Mutacja somatyczna: Uszkodzenie informacji genetycznej komórek somatycznych. Objawia się zaburzeniami metabolizmu, śmiercią komórki lub rozrostem nowotworowym.

Mechanizmy Uszkodzenia DNA

Ksenobiotyki mogą uszkadzać DNA na kilka sposobów:

• Reakcja chemiczna: Bezpośrednia interakcja ksenobiotyku z DNA.
• Interakcje elektrostatyczne (interkalacja): Wklinowanie substancji między zasady DNA.
• Alkilacja DNA: Reaktywne substancje organiczne (np. epoksydy, pochodne hydroksylowe, jony) reagują z grupami bogatymi w elektrony w DNA, białkach lub RNA. Często powstają w wyniku biotransformacji pierwotnie nieaktywnej substancji (aktywowane metabolity). Przykłady obejmują dimetylonitrozaminę i bis(2-chloroetylo)metyloaminę.

Określanie Działań Mutagennych

Działania mutagenne są wykrywane kilkoma metodami:

• Badania epidemiologiczne: Monitorowanie występowania mutacji w populacjach.
• Długoterminowe testy na zwierzętach (in vivo): Na przykład analiza cytogenetyczna szpiku kostnego gryzoni, która ujawnia aberracje chromosomowe.
• Testy in vitro: Najbardziej znany jest Test Amesa, który wykorzystuje mutację wsteczną zahamowanych genów do syntezy niezbędnych aminokwasów u bakterii.

Karcynogenność: Kiedy Ksenobiotyki Wywołują Nowotwory

Charakterystyka i Typy Nowotworów

Karcynogeneza to proces nadmiernego podziału (rozrostu) komórek i tkanek, który prowadzi do tworzenia nowotworów. Nowotwory to nieprawidłowe tkanki rosnące w wyniku zaburzonej regulacji wzrostu i ekspresji genów. Rozróżniamy:

• Nowotwory łagodne: Rosną w sposób ograniczony i nie tworzą ognisk wtórnych (przerzutów).
• Nowotwory złośliwe: Podczas wzrostu niszczą otaczające tkanki i tworzą przerzuty.

Nowotwory mogą powstawać fizycznie (np. promieniowanie UV), biologicznie (onkowirusy) lub chemicznie.

Karcynogenność Chemiczna i Przykłady Substancji

Karcynogenność chemiczna dotyczy substancji, które wywołują złośliwy rozrost. Rozróżniamy:

• Karcynogeny: Substancje bezpośrednio wywołujące rozrost nowotworowy.
• Kokarcynogeny: Substancje wzmacniające działanie karcynogenów, same w sobie nie są karcynogenne.
• Prekarcynogeny: Substancje, które stają się karcynogenne dopiero po aktywacji metabolicznej w organizmie.

Wiele substancji genotoksycznych (mutagenów) jest jednocześnie karcynogenami. Mechanizm karcynogenezy jest złożony i obejmuje utratę kontroli nad wzrostem komórkowym. Ekspozycję na substancje karcynogenne należy minimalizować, choć nie można jej całkowicie wyeliminować (istnieją również „naturalne” karcynogeny naturalne).

Przykłady substancji karcynogennych obejmują:

• Związki nieorganiczne: Arsen (As), beryl (Be), kadm (Cd), chrom (Cr), nikiel (Ni), radon (Rn).
• Substancje organiczne: Szereg pierwotnych karcynogenów (z typowymi grupami funkcyjnymi, np. aminy aromatyczne, iperyty azotowe).
• Mieszaniny: Azbest, dym tytoniowy, smoła węglowa.
• Wolne rodniki: Na przykład rodniki tlenowe.

Określanie Właściwości Karcynogennych

Określanie właściwości karcynogennych jest bardzo trudne i odbywa się za pomocą:

• Badań epidemiologicznych: Nie można ich stosować dla nowych substancji.
• Przewlekłych testów na zwierzętach: Tutaj należy uwzględnić różnice międzygatunkowe.
• Oceny na podstawie testów mutagenności: Wiele mutagenów jest jednocześnie karcynogenami.

Teratogenność: Wady Wrodzone i Anomalie Rozwojowe

Czym są Teratogeny i Kiedy Są Najbardziej Ryzykowne

Teratogeny to chemikalia, które wywołują wady wrodzone lub anomalie podczas rozwoju embrionalnego. Ważne jest, że czysty teratogen działa bez zmiany genotypu – zmienia się jedynie fenotyp, a zmiany nie są dziedziczne. Działanie teratogenne jest uważane za progowe, co oznacza, że rozwijający się organizm w pewnym stopniu regeneruje uszkodzenia.

Krytyczne okresy dla działań teratogennych to:

• Okres blastogenezy (do 17. dnia ciąży): Komórki nie są jeszcze zróżnicowane, uszkodzenie prowadzi raczej do śmierci zarodka (embriotoksyczność).
• Okres organogenezy (od 17. do 90. dnia ciąży): Najbardziej krytyczny okres. Uszkodzenie prowadzi do degeneracji narządów i powstania wad anatomicznych.
• Po zakończeniu organogenezy: Może dojść do wpływu na funkcjonalne dojrzewanie narządów, co prowadzi do wad funkcjonalnych (nie anatomicznych), które mogą ujawnić się dopiero w późniejszym okresie życia.

Testowanie Teratogenności i Przykłady Substancji

Testowanie teratogenności jest wymagające:

• Badania epidemiologiczne: Na szczęście rzadkie (np. przypadek talidomidu – Contergan).
• Testowanie in vivo: Odbywa się na kilku gatunkach ssaków. Substancja jest podawana samicom co najmniej w okresie organogenezy (nie może dojść do zgonu samicy).
• Testowanie toksyczności rozwojowej (reprodukcyjnej): Łączy testowanie mutagenności i teratogenności. Testy wielopokoleniowe, podczas których substancja jest podawana samcom i samicom przez cały okres spermatogenezy, ciąży, laktacji oraz młodym. Tutaj występują duże różnice międzygatunkowe.

Przykłady substancji teratogennych obejmują:

• Antybiotyki (np. tetracyklina)
• Cytostatyki (aminopteryna, cyklofosfamid)
• Leki przeciwtarczycowe (metimazol)
• Związki chelatujące
• Halogenowane bifenyle
• Dym papierosowy, kokaina, etanol
• Jony metali (lit, rtęć, ołów)
• Talidomid, toluen, tlenek etylenu

Immunotoksyczność: Gdy Układ Odpornościowy Reaguje Nadmiernie

Nadwrażliwość i Alergeny

Działania immunotoksyczne to wpływ ksenobiotyków na układ odpornościowy. Alergeny to chemikalia, które zwiększają aktywność organizmu poprzez nieproporcjonalną zmianę odpowiedzi immunologicznej. Oprócz białek, reakcję immunologiczną mogą wywołać również substancje niskocząsteczkowe, tzw. hapteny, które wiążą się z własnymi białkami organizmu (zwłaszcza w osoczu krwi).

Fazy Reakcji Alergicznej i Testowanie

Do wystąpienia reakcji alergicznej konieczne są dwie ekspozycje:

1. Ekspozycja uczulająca: Pierwszy kontakt z substancją, który prowadzi do wytworzenia przeciwciał i aktywacji limfocytów T.
2. Ekspozycja prowokująca (wywołująca): Ponowny kontakt organizmu z tą samą substancją, który wywoła reakcję alergiczną – nieproporcjonalną jakościowo lub ilościowo odpowiedź immunologiczną.

Istnieje duża liczba alergenów, od substancji naturalnych (pyłki, roztocza, pleśnie) przez leki (antybiotyki, kwas acetylosalicylowy) i chemikalia przemysłowe (formaldehyd) aż po jony nieorganiczne (nikiel, chrom). Ekspozycja na alergen najczęściej następuje przez skórę lub błonę śluzową (katar sienny), ale także przez spożycie.

Testowanie alergenów u człowieka obejmuje testy naskórkowe (plastry z substancją przyklejone do skóry) lub monitorowanie przeciwciał we krwi.

Narządowo Specyficzne Działania Toksyczne Ksenobiotyków

Dermatotoksyczność: Wpływ na Skórę

Działania dermatotoksyczne objawiają się uszkodzeniem skóry. Możliwe objawy obejmują:

• Indukcję apoptozy (fizjologiczna śmierć komórek skóry)
• Zapalenie skóry (owrzodzenia, stany zapalne)
• Fotouczulenie
• Trądzik (trądzik chlorowy)
• Alergizację (kontaktowe zapalenie skóry)
• Zmiany pigmentacji (np. arsen)
• Tworzenie ziarniniaków, martwicę i karcynogenezę

Działanie żrące powoduje koagulację tkanek. Silne kwasy (HCl, H₂SO₄, HNO₃) mają różne mechanizmy – HCl zmienia pH, H₂SO₄ odwadnia, HNO₃ utlenia i nitruje. Jony OH⁻ powodują zmydlanie tkanek, wnikają głębiej i prowadzą do złego gojenia się ran. Ponadto, działają czynniki utleniające, reakcje z białkami (alkilacja, acylacja) oraz rozpuszczalniki organiczne, które „rozpuszczają” tłuszcze w skórze.

Pulmotoksyczność: Uszkodzenie Płuc

Działania pulmotoksyczne obejmują drażniące działanie ksenobiotyków na płuca, prowadzące do:

• Obrzęku płuc
• Astmy, zapaleń oskrzeli
• Pylicy płuc: Zmiana struktury płuc spowodowana inhalacją pyłu (np. pylica krzemowa z pyłu krzemionkowego, azbestoza z włókien azbestowych).
• Gorączki odlewniczej/spawalniczej (ostra reakcja zapalna na denaturowane białka).
• Raka płuc (np. spowodowanego azbestem).

Hematotoksyczność: Wpływ na Krew

Działania hematotoksyczne wpływają na krew, przede wszystkim na transport tlenu:

• Hamowanie transportu tlenu: Reakcja ksenobiotyku z tlenem lub blokowanie miejsca wiązania na hemoglobinie. Przykładem jest tlenek węgla (CO), który tworzy karboksyhemoglobinę i wiąże się 250 razy silniej niż tlen, lub tlenek azotu (NO).
• Methemoglobinemia: Utlenianie Fe²⁺ do Fe³⁺ w hemoglobinie, co prowadzi do tworzenia methemoglobiny i sinicy (niebieskawe zabarwienie skóry). Przykłady substancji powodujących methemoglobinemię obejmują leki (benzokaina, azotan amylu, nitrogliceryna, sulfonamidy) i ksenobiotyki (azotany, azotyny, barwniki anilinowe, chloran potasu, nitrotolueny, TNT).

Hepatotoksyczność: Obciążenie dla Wątroby

Hepatotoksyczność oznacza uszkodzenie wątroby. Wątroba jest głównym narządem biotransformacji, dlatego jest podatna na uszkodzenia przez metabolity ksenobiotyków. Objawy uszkodzenia hepatotoksycznego obejmują:

• Stłuszczenie wątroby: Np. CCl₄, etanol.
• Martwicę hepatocytów: Np. dimetyloformamid, Cu²⁺.
• Cholestazę (zastój żółci): Np. 1,1-dichloroetylen, Mn²⁺.
• Marskość (zwłóknienie): Typowo po wielokrotnej ekspozycji, np. chlorek winylu, As³⁺.
• Guzy: Np. aflatoksyny.

Nefrotoksyczność: Uszkodzenie Nerek

Nefrotoksyczność prowadzi do uszkodzenia nerek i może skutkować niewydolnością nerek, z następującym gromadzeniem się azotowych produktów przemiany materii (azotemia) i wewnętrznym zatruciem organizmu. Dotknięta jest zwłaszcza funkcja kanalików nerkowych, dochodzi do uszkodzenia białek błonowych, krystalizacji substancji w kanalikach nerkowych i martwicy komórek.

Przykłady substancji nefrotoksycznych:

• Metale ciężkie: Rtęć (Hg), kadm (Cd), chrom (Cr), platyna (Pt), pallad (Pd), uran (U) – wiążą się z grupami –SH, powodują martwicę i zmniejszają filtrację kłębuszkową.
• Halogenowane węglowodory: Lipoperoksydacja, martwica kanalików proksymalnych, uszkodzenie mitochondriów.
• Antybiotyki: Zmniejszają szybkość filtracji kłębuszkowej, powodują martwicę.
• Leki przeciwzapalne: Kwas acetylosalicylowy, ibuprofen – mogą prowadzić do martwicy i przewlekłego zapalenia nerek.
• Mikotoksyny: Mogą powodować ostrą niewydolność nerek (bezmocz).

Neurotoksyczność: Wpływ na Układ Nerwowy

Działania neurotoksyczne wpływają na układ nerwowy i mogą mieć różne objawy:

• Działanie narkotyczne: Powodują substancje lipofilne, takie jak eter dietylowy, toluen lub chloroform. Mechanizmem jest wejście substancji lipofilnej do błony, wiązanie z receptorem/kanałem, zmiana pobudliwości neuronów i odwracalne hamowanie szybkości przewodzenia impulsu nerwowego.
• Degeneracyjne uszkodzenie neuronu:
  • Neuronopatie: Uszkodzenie ciała neuronu i dendrytów, np. związki metaloorganiczne rtęci i ołowiu, akrylamid, związki glinu, alkohol.
  • Aksonopatie: Uszkodzenie aksonu, np. n-heksan, akrylamid, CS₂, Pb²⁺, PCB.
  • Mielinopatie: Uszkodzenie osłonki mielinowej, np. Pb²⁺, CN⁻, kwas dichlorooctowy, heksachlorofen.
  • Przerwanie neurotransmisji: Wpływ na synapsy, np. toksyny bakteryjne (botulinotoksyna), Pb²⁺, nikotyna, związki fosforoorganiczne.

Często Zadawane Pytania (FAQ) o Toksykodynamice i Działaniach Ksenobiotyków

Czym jest toksykodynamika?

Toksykodynamika to dziedzina badająca, jak substancje egzogenne (ksenobiotyki) oddziałują z miejscami docelowymi w organizmie (np. receptorami, komórkami, cyklami biochemicznymi) i jaką odpowiedź biologiczną wywołują te interakcje. Opisuje zatem mechanizm działania ksenobiotyków na żywy organizm.

Jaka jest różnica między agonistą a antagonistą?

Agonista to substancja, która wiąże się z receptorem i aktywuje go, wywołując tym samym odpowiedź biologiczną. Ma wysokie powinowactwo do receptora i aktywność własną. Antagonista również wiąże się z receptorem, ale go nie aktywuje; zamiast tego blokuje miejsce wiązania i uniemożliwia agonistom wywołanie ich działania (antagonizm kompetycyjny).

Czym są działania genotoksyczne?

Działania genotoksyczne to uszkodzenie informacji genetycznej organizmu, a konkretnie DNA i chromosomów. Obejmują mutacje (genowe, chromosomowe, genomowe), które mogą prowadzić do zmiany kolejności nukleotydów, struktury chromosomów lub ich liczby. Zmiany te mogą powodować utratę funkcji genów, zaburzenia metaboliczne, śmierć komórek, wady wrodzone lub rozrost nowotworowy.

W jakim okresie ciąży ryzyko działania teratogennego jest największe?

Najbardziej krytycznym okresem dla działań teratogennych, które prowadzą do wad anatomicznych, jest okres organogenezy, czyli mniej więcej od 17. do 90. dnia ciąży. W tym okresie rozwijają się główne narządy i są one najbardziej wrażliwe na uszkodzenia przez ksenobiotyki. Po blastogenezie (do 17. dnia) istnieje ryzyko śmierci zarodka, natomiast po organogenezie raczej wady funkcjonalne narządów.

Jakie są najczęstsze przykłady toksyczności narządowej?

Do najczęstszych przykładów toksyczności narządowej należą:

• Hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby: stłuszczenie, martwica, marskość).
• Nefrotoksyczność (uszkodzenie nerek: zmniejszenie funkcji kanalików nerkowych, niewydolność nerek).
• Pulmotoksyczność (uszkodzenie płuc: obrzęk, astma, pylica płuc).
• Hematotoksyczność (uszkodzenie krwi: hamowanie transportu tlenu, methemoglobinemia).
• Neurotoksyczność (uszkodzenie układu nerwowego: działanie narkotyczne, degeneracja neuronów).
• Dermatotoksyczność (uszkodzenie skóry: zapalenie skóry, martwica, zmiany pigmentacji).