Resumen de Farmacología de AINEs y Paracetamol

## Introducción El paracetamol (acetaminofén) es un analgésico y antipirético de uso muy frecuente. Este material resume su farmacocinética, metabolismo, presentación clínica de la intoxicación, factores de riesgo y manejo, con énfasis en criterios para uso de N-acetilcisteína (NAC) y cuidados especiales. > Definición: El paracetamol es un analgésico-noopioide y antipirético ampliamente usado, cuya sobredosis puede producir hepatotoxicidad por un metabolito reactivo llamado N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). ## Farmacocinética (PK) ### Absorción - Vía oral (VO) con biodisponibilidad aproximada del 75–85%. - Concentración plasmática máxima entre $0.5$ y $2\,\mathrm{h}$ después de la ingestión. - No produce efecto inmediato tras la administración; el inicio depende de la absorción y del pico plasmático. ### Distribución - Unión a proteínas plasmáticas (UPP) ~10%. - Peak plasmático clínicamente relevante alrededor de $4\,\mathrm{h}$; duración del efecto $3$–$4\,\mathrm{h}$. ### Eliminación y excreción - Vida media de eliminación ($t_{1/2}$): $1.5$–$3\,\mathrm{h}$, puede aumentar en ancianos, niños y en insuficiencia hepática. - Eliminación renal de metabolitos conjugados. - Rangos terapéuticos plasmáticos: $10$–$20\,\mu\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ (equivalente a $65$–$130\,\mu\mathrm{mol}/\mathrm{L}$). > Definición: Biodisponibilidad es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica en forma inalterada. ## Metabolismo y toxicidad (NAPQI) - La mayor parte del paracetamol se metaboliza por conjugación con glucurónido y sulfato. Una pequeña fracción se oxida por el citocromo P450 a NAPQI, un metabolito altamente reactivo. - NAPQI se detoxifica por conjugación con glutatión (GSH). Cuando las reservas de GSH hepático disminuyen en ~70–80%, NAPQI reacciona con proteínas celulares formando aductos covalentes que causan estrés oxidativo, necrosis centrolobulillar y hepatotoxicidad. Did you know que el principal metabolito tóxico del paracetamol es el NAPQI y que la toxicidad ocurre cuando las reservas de glutatión hepático están severamente disminuidas? ### Factores que incrementan la formación de NAPQI - Inductores enzimáticos (medicamentos que aumentan actividad del CYP). - Estado nutricional pobre o depleción de GSH. - Edad y predisposición genética (variantes en CYP o en rutas de conjugación). - Daño hepático crónico (puede alterar la vía preferente de biotransformación). ## Dosis terapéuticas y umbrales de toxicidad - Niños: $10$–$15\,\mathrm{mg}/\mathrm{kg}$ por dosis cada $6\,\mathrm{h}$; dosis diaria recomendada hasta $80\,\mathrm{mg}/\mathrm{kg}$. - Adultos: $325$–$1000\,\mathrm{mg}$ por dosis cada $6\,\mathrm{h}$; dosis máxima diaria recomendada hasta $4\,\mathrm{g}$. Umbrales asociados a riesgo de toxicidad: - Ingesta aguda probable tóxica: $\ge 150\,\mathrm{mg}/\mathrm{kg}$ o $\ge 7.5\,\mathrm{g}$ en adultos. - Dosis formalmente tóxica: $>250\,\mathrm{mg}/\mathrm{kg}$ o $>12\,\mathrm{g}$ al día. - Riesgo de falla hepática aguda: ingestión $>350\,\mathrm{mg}/\mathrm{kg}$ (incluso con tratamiento adecuado pueden desarrollarla). ## Valoración clínica: nomograma de Rumack–Matthew - Se mide concentración plasmática de paracetamol y se grafica respecto del tiempo post-ingesta para decidir administración de NAC. - Valores guía clásicos: concentración $>150\,\mu\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ a las $4\,\mathrm{h}$ post-ingesta (u opciones según nomograma) o $>18.8\,\mu\mathrm{g}/\mathrm{mL}$ a las $16\,\mathrm{h}$ son criterios de riesgo. > Definición: El nomograma de Rumack–Matthew es una herramienta que relaciona la concentración sérica de paracetamol con el tiempo desde la ingestión para predecir riesgo de hepatotoxicidad y guiar el tratamiento con NAC. ## Clínica de la intoxicación por paracetamol (fases) 1. Fase 1 (0.5–24\,h): asintomáticos o náuseas, vómitos, diaforesis, palidez, astenia, malestar general; pruebas laboratoriales inicialmente normales. 2. Fase 2 (24–72\,h): aparente mejoría clínica,