Resumen de El Ciclo Celular, Regulación y Apoptosis

## Introducción El ciclo celular es el proceso ordenado mediante el cual una célula crece, replica su ADN y se divide. Su regulación asegura la integridad genética y la correcta progresión entre fases: G1, S, G2 y M. En este material revisaremos los mecanismos intracelulares que controlan la transición entre fases, los puntos de control que verifican condiciones esenciales y las principales moléculas reguladoras (Cdk, ciclinas, inhibidores y sistemas de proteólisis). > Definición: El ciclo celular es la secuencia ordenada de eventos por los cuales una célula duplica su contenido y se divide en dos células hijas, regulada por proteínas quinasas dependientes de ciclinas (Cdk) y otros controles moleculares. ## Visión general del ciclo celular - Fases: G1, S, G2 (INTERFASE) y M (MITOSIS). - Duración típica en células de mamífero en cultivo: ~24 h; la mitosis dura ~1 h. La variación depende sobre todo de G1. - Punto de restricción: límite al final de G1 que, si se supera, compromete la entrada irreversible en S. ### Componentes clave - **Cdk (Cyclin-dependent Kinases)**: concentración relativamente constante; su actividad depende de la unión a ciclinas y modificaciones postraduccionales. - **Ciclinas**: se sintetizan y degradan periódicamente; su concentración determina la formación de complejos activos con Cdk. - Clases de ciclinas en vertebrados: - Ciclinas G1: D1, D2, D3 asociadas a Cdk4/Cdk6. - Ciclinas G1/S (E): asociadas a Cdk2 al final de G1. - Ciclinas S (A): se unen a Cdk2 durante S. - Ciclinas M (B): activan Cdk1 (Cdc2) para mitosis. > Definición: Punto de restricción: control al final de G1 que integra señales externas y determina si la célula entra en S o permanece en G0. ## Activación y regulación de los complejos Cdk-ciclina 1. Unión ciclina–Cdk: desplaza el "asa T" que bloquea el sitio activo de la Cdk. 2. Fosforilación por CAK (quinasa activadora de Cdk) en una treonina del asa T da activación parcial/total. 3. Modulación por fosforilaciones inhibidoras (Wee1) y fosfatasa activadora (Cdc25). ### Regulación por Wee1 y Cdc25 - **Wee1**: quinasa que añade fosfatos inhibidores a Cdk1, manteniendo inactivo al complejo Cdk-M en G2. - **Cdc25**: fosfatasa que remueve esos fosfatos y activa Cdk-M; su activación implica a la quinasa Polo y retroalimentación positiva con Cdk-M. > Definición: Retroalimentación positiva: bucle en el que la activación de una molécula promueve su propia activación indirectamente (por ejemplo, Cdk-M activa Cdc25 e inhibe Wee1). ## Inhibidores de Cdk (CKI) - Dos familias principales: **CIP/KIP** (p21, p27, p57) y **INK4** (p16). - CIP/KIP (p21, p27) inhiben complejos con Cdk1, Cdk2, Cdk4 y Cdk6; p27 se une a Cdk2-A y altera su sitio activo. - INK4 (p16) inhibe específicamente Cdk4–D y Cdk6–D. > Definición: CKI (Cdk Inhibitor Protein) es una proteína que se une a complejos Cdk–ciclina y reduce su actividad para frenar la progresión del ciclo celular. ## Control de la replicación del ADN (S) y prevención de replicaciones múltiples - Orígenes de replicación múltiples en eucariotas, cada uno con un complejo ORC. - Formación del complejo prerreplicativo (Pre-RC): ORC + Cdc6 + complejos Mcm. - Activación del origen por complejos Cdk-S: reclutan ADN polimerasas y activan helicasas Mcm. - Cdk-S fosforila Cdc6, promoviendo su ubiquitinización y degradación; fosforila Mcm y facilita su exportación nuclear, impidiendo una segunda iniciación en el mismo ciclo. > Definición: Pre-RC (complejo prerreplicativo) es el conjunto ORC–Cdc6–Mcm montado en un origen de replicación durante G1 para permitir la iniciación en S. ## Puntos de control (checkpoints) principales Se ubican para verificar condiciones y decidir si seguir o detener el ciclo. 1. Primer punto: Control del daño del ADN (en G1/S) - Detecta lesiones en el ADN y activa respuestas inhibitorias. - P53 es la proteína central que aumenta tras daño; es un factor de transcripción que induce genes como p21 (CKI) y puede dirigir a la célula h