Summary of Hormone Receptor Pathways and Signaling

## Úvod Signálna transdukcia cez G-proteíny predstavuje mechanizmus, ktorým bunky prenášajú signály z povrchu do vnútra cytoplazmy alebo organel. V tomto materiáli sa zameriame na jednu z hlavných dráh sprostredkovaných Gq proteínom, rozoberieme kroky, hlavné molekuly a funkčné dôsledky aktivácie tejto dráhy. Materiál je určený pre študentov univerzitnej úrovne a predpokladá základné poznatky o bunkovej štruktúre. ## Základné pojmy > **G-proteín:** heterotrimérny proteín viazaný na membránu, ktorý sa skladá z podjednotiek Gα, Gβ a Gγ a prenáša signál medzi receptorom a efektormi. > **Gq proteín:** typ Gα podjednotky, ktorý pri aktivácii viaže GTP a následne aktivuje enzým fosfolipázu C (PLC). > **Fosfolipáza C (PLC):** membránový enzym, ktorý štiepi fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát (PIP2) na inozitol-1,4,5-trifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG). > **IP3:** difúzny signálny molekul, ktorý sa viaže na IP3 receptory v hladkom endoplazmatickom retikule alebo sarkoplazmatickom retikule a spôsobuje uvoľnenie Ca^{2+}. > **DAG:** lipidový druhý posol, zostáva v membráne a aktivuje proteínkinázu C (PKC). ## Krok po kroku: Aktivácia Gq dráhy 1. Receptor a ligand - Hormon alebo faktor (napr. oxytocín) sa naviaže na receptory spojené s Gq proteínom. 2. Aktivácia Gq - Naviazaním ligandu sa receptor konformačne zmení a funguje ako GEF pre Gα_q: Gα_q uvoľní GDP a naviaže GTP. - Gα_q-GTP sa odpojí od Gβγ a je aktívny. 3. Aktivácia efektora (PLC) - Gα_q-GTP sa naviaže na fosfolipázu C (PLC) v plazmatickej membráne a aktivuje ju. 4. Štiepenie PIP2 - PLC štiepi membránový lipíd PIP2 na dve molekuly: IP3 a DAG. - Chemicky: PIP2 → IP3 + DAG 5. Signalizácia cez IP3 - IP3 difunduje do cytoplazmy a viaže sa na IP3 receptory v hladkom ER alebo sarkoplazmatickom retikule. - Po naviazaní sa otvoria Ca^{2+} kanály a uvoľní sa Ca^{2+} do cytoplazmy. 6. Úloha Ca^{2+} a DAG - Ca^{2+} sa viaže na kalmodulín a/alebo priamo aktivuje Ca^{2+}-závislé kinázy. - DAG spolu s Ca^{2+} aktivuje proteínkinázu C (PKC). 7. Dôsledky fosforylácie - PKC a iné kinázy fosforylujú cieľové proteíny a menia ich aktivitu, lokalizáciu alebo stabilitu. ### Vizualizácia toku signálu (zhrnutie) - Receptor + ligand → aktivácia Gα_q → Gα_q-GTP → aktivácia PLC → štiepenie PIP2 → IP3 + DAG - IP3 → uvoľnenie Ca^{2+} z ER; DAG + Ca^{2+} → aktivácia PKC → fosforylácia cieľov ## Funkčné následky v bunke - Zmena permeability membrány (napr. otvorenie iontových kanálov) - Aktivácia kontrakčných mechanizmov v svalových bunkách (prostredníctvom Ca^{2+}-kalmodulín-kináz) - Regulácia metabolizmu a dráh vedúcich k syntéze alebo degradácii molekúl - Zmena génovej expresie prostredníctvom kináz a transkripčných faktorov ## Praktické príklady a aplikácie - Oxytocín pri kontrakcii maternice: oxytocín aktivuje Gq dráhu v svalovine maternice, zvyšuje Ca^{2+} a podporuje kontrakciu. - Neurotransmitery a hormóny: niektoré neurotransmitery a hormóny využívajú Gq-PLC/IP3-DAG dráhu na rýchle regulovanie intracelulárnych hladín Ca^{2+}. - Farmakológia: inhibítory alebo modulátory sú zamerané na receptory či downstream efekty (napr. modulácia PKC) pri liečbe ochorení. ## Porovnanie Gq s inými Gα podtypmi | Vlastnosť | Gq | Gs | Gi/o | |---|---:|---:|---:| | Hlavný efektor | PLC (→ IP3 + DAG) | adenylátcykláza (↑ cAMP) | inhibícia adenylátcyklázy alebo aktivácia iontových kanálov | | Hlavný druh druhého poslov | Ca^{2+}, DAG | cAMP | cAMP (znížené), modulácia iontových prúdov | | Typické funkcie | kontrakcia, sekrécia, enzýmová aktivácia | zvýšenie metabolizmu, aktivácia PKA | inhibícia, hyperpolarizácia | ## Mechanizmy ukončenia signálu - Hydrolytická aktivita Gα_q: GTP → GDP (inaktivácia Gα_q). - Rekaptácia Ca^{2+} do ER (pumpy SERCA) a viazanie Ca^{2+} bielkovinami. - Degradácia IP3 štiepením enzýmami alebo difúziou. - Deaktivácia PKC po odstránení DAG/Ca^{2+} alebo pomocou fosfatáz. ## Tipy pre štúdium - Sústredte sa na poradie udalostí: receptor → Gα_q → PLC → PI