Podcast na Teorie a molekulární mechanismy onkogeneze

Kapitoly

Kmenové buňky nádoru

Genetický základ rakoviny

Sešlápnutý plyn: Onkogeny

Selhání brzd: Supresorové geny

Epigenetické změny

Přepis

Barbora: Všimli jste si někdy v seriálech z nemocnice, jak lékaři mluví o 'cílené léčbě' rakoviny? Ne o chemoterapii, co ničí všechno, ale o lécích, které míří na jednu konkrétní molekulární chybu v nádoru.

Martin: Přesně. A právě to, jak tyhle chyby vznikají a co dělají, je podstatou molekulární onkologie. Je to fascinující detektivka na úrovni DNA. Posloucháte Studyfi Podcast.

Barbora: Dobře, Martine, tak kde ta detektivka začíná? Dřív se myslelo, že se prostě nějaká normální buňka zblázní, ztratí svou funkci a začne se nekontrolovatelně dělit. Je to tak?

Martin: To je takzvaná dediferenciační teorie. Zní to logicky, ale dnes víme, že je to složitější. Ukázalo se, že jen malá část buněk v nádoru dokáže založit nový nádor. Těm říkáme nádorové kmenové buňky neboli CSC.

Barbora: Takže ne každá nádorová buňka je stejná? V nádoru je nějaká hierarchie?

Martin: Přesně tak. Představ si včelí úl. Máš královnu a spoustu dělnic. Tyhle CSC jsou jako královny. Udržují celý nádor v chodu, umí se neomezeně dělit a jsou neuvěřitelně odolné.

Barbora: A co je na nich nejzrádnější?

Martin: Často jsou v klidovém stádiu. Takže chemoterapie nebo ozařování, které cílí na rychle se dělící buňky, je prostě minou. To ony jsou zodpovědné za návrat nemoci.

Barbora: Rozumím. Takže problém je v těchhle "královnách". A co je spouštěčem? Proč se z normální kmenové buňky stane ta nádorová?

Martin: Ve zkratce: neletální mutace genomu. Jde o poškození DNA, které buňku nezabije, ale naruší její základní funkce. Hlavně regulaci buněčného cyklu a apoptózy, tedy programované buněčné smrti.

Barbora: Takže se buňka zasekne v režimu "dělit se" a zapomene, jak "zemřít".

Martin: Bingo. A tyhle mutace zasahují tři hlavní typy genů: protoonkogeny, tumor-supresorové geny a pak geny, které opravují DNA, takzvané mutátorové geny.

Barbora: Pojďme si je rozebrat. Co jsou protoonkogeny? To zní skoro jako něco pozitivního.

Martin: V normálním stavu jsou. Jsou to geny, které buňce říkají: "Rosti a děl se!". Jsou jako plynový pedál v autě. Problém nastane, když se mutací změní na onkogeny.

Barbora: A to je co?

Martin: To je jako by se ti zasekl plynový pedál na podlaze. Stačí mutace v jedné ze dvou alel, je to dominantní. Může to být bodová mutace, nebo třeba chromozomální translokace.

Barbora: Jako ten slavný Filadelfský chromozom?

Martin: Přesně! U chronické myeloidní leukémie dojde k přesunu části chromozomu 9 na 22. Vznikne tak nový, fúzní protein BCR-ABL, což je v podstatě permanentně zapnutý signál pro dělení. Je to jako byste vzali motor z Ferrari a dali ho do Trabantu.

Barbora: To nemůže dopadnout dobře.

Martin: A pak tu máme tumor-supresorové geny. To jsou naopak brzdy. Jejich úkolem je zastavit dělení, pokud je něco špatně, nebo spustit opravu DNA.

Barbora: Takže když zmutují, auto přijde o brzdy.

Martin: Přesně. Nejslavnější je gen TP53, kterému se přezdívá "strážce genomu". Tady je ale klíčové, že jde o recesivní geny. Musíš vyřadit obě alely, obě kopie genu, aby brzdy úplně selhaly.

Barbora: A co když se nezmění samotný kód DNA, samotná písmenka v genu? Jsou i jiné cesty?

Martin: Skvělá otázka! Ano, a to je svět epigenetiky. Nejde o změnu v textu knihy, ale o to, které stránky jsou zalepené a které zvýrazněné.

Barbora: To zní... abstraktně.

Martin: Vůbec ne. Například metylace DNA. Můžeš si to představit jako malý chemický zámek, který se připne na gen a "umlčí" ho. Nádory tohle umí skvěle využít – prostě zamknou, tedy hypermetylují, tumor-supresorové geny.

Barbora: Takže i když je gen v pořádku, buňka ho nedokáže přečíst. Chytré a zákeřné zároveň.

Martin: Přesně. Je to další vrstva komplexity, která dělá z rakoviny takového formidable protivníka. Ale díky tomu, že tomu rozumíme, můžeme vyvíjet právě ty cílené léky, o kterých jsi mluvila na začátku.

Barbora: Fascinující. Martine, díky moc za skvělé vysvětlení.

Martin: Rádo se stalo.