Podcast na Farmakologie neurodegenerativních chorob

Kapitoly

Úvod do dopaminu

Parkinsonova nemoc a rovnováha

Levodopa: Zlatý standard léčby

Další skupiny léků

Pozdní komplikace a závěr

Co je Alzheimerova choroba?

Co se děje v mozku?

Fáze a příznaky nemoci

Jak se léčí?

Další možnosti a nootropika

Procvičování receptů

Míchané přípravky a shrnutí

Přepis

Tereza: …počkej, takže samotný dopamin, ten klíčový neurotransmiter, se přes bariéru do mozku vůbec nedostane? To je neuvěřitelné.

Filip: Přesně tak! A to je úplně zásadní problém, který musíme řešit u Parkinsonovy nemoci. Je to jako mít klíč od domu, ale stát před zavřenou bránou a nemoct se dostat dovnitř.

Tereza: Okay, tohle jsem vůbec netušila — a myslím, že to musí slyšet všichni. Posloucháte Studyfi Podcast. Filipe, pojďme to rozebrat od začátku. Co je vlastně dopamin a proč je tak důležitý?

Filip: Jasně. Dopamin je neurotransmiter, takový chemický poslíček v mozku. Patří mezi katecholaminy a je prekurzorem pro noradrenalin a adrenalin. Vzniká na několika místech, ale pro nás je klíčová oblast zvaná substantia nigra, neboli černá substance.

Tereza: A co dělá? Jakou má funkci?

Filip: Má toho na starosti spoustu, ale v kontextu parkinsonismu nás zajímají hlavně bazální ganglia. To jsou struktury hluboko v mozku, které řídí motoriku.

Tereza: Motoriku… takže pohyb?

Filip: Přesně. Pomáhají nám pohyb zahájit, správně ho provést a taky ho ukončit. Zároveň tlumí nechtěné pohyby. Představ si to jako super precizního manažera pohybu.

Tereza: Manažer pohybu, to se mi líbí. Takže když tenhle manažer nemá k dispozici svůj hlavní nástroj, dopamin, co se stane?

Filip: Nastane chaos. Pohyby jsou nekoordinované, objevují se mimovolní pohyby a svalový tonus je špatně regulovaný. A to je jádro problému u Parkinsonovy nemoci.

Tereza: Dobře, takže nedostatek dopaminu v bazálních gangliích vede k problémům s pohybem. Ale jak to přesně funguje? Zmínil jsi nějaké dráhy.

Filip: Ano, v mozku máme několik dopaminergních drah. Pro motoriku je nejdůležitější takzvaná nigrostriatální dráha. Vede právě ze substantia nigra do striata a obsahuje asi 75 % veškerého dopaminu v mozku.

Tereza: A co se tam děje?

Filip: Zjednodušeně řečeno, máme tam dva hlavní okruhy. Přímou dráhu, která pohyb usnadňuje, a nepřímou, která ho naopak brzdí. A dopamin je ten, kdo mezi nimi udržuje rovnováhu.

Tereza: Aha! Takže dopamin je takový dirigent, který říká, kdy hrát a kdy být zticha.

Filip: Přesně tak. Ale aby to nebylo tak jednoduché, do hry vstupuje ještě jeden hráč – acetylcholin.

Tereza: Další neurotransmiter?

Filip: Ano. A acetylcholin působí v podstatě proti dopaminu. Jejich síly musí být v rovnováze. Když dopamin chybí, acetylcholin získá převahu.

Tereza: A co způsobí ta jeho převaha?

Filip: Třes. Ten typický klidový třes, který si s Parkinsonovou nemocí spojujeme, je právě důsledkem nerovnováhy, kde je moc acetylcholinu a málo dopaminu.

Tereza: Takže když sečteme nedostatek dopaminu a převahu acetylcholinu, dostaneme hlavní příznaky?

Filip: Přesně. Dostaneme takzvaný parkinsonský syndrom: tremor neboli třes, rigiditu, což je svalová ztuhlost, a akinezi, tedy problém s iniciací pohybu a jeho celkové zpomalení.

Tereza: A to nás přivádí k Parkinsonově nemoci. To je tedy progresivní ztráta těch buněk, které produkují dopamin?

Filip: Ano. Je to neurodegenerativní onemocnění, při kterém odumírají dopaminergní buňky v substantia nigra. Bohužel ho neumíme vyléčit, jen mírnit příznaky. Ty hlavní se dají shrnout akronymem TRAP.

Tereza: TRAP jako past?

Filip: Přesně. T jako Tremor, R jako Rigidita, A jako Akineze a P jako Posturální instabilita, což je porucha rovnováhy, která přichází později. No a jak jsme řekli na začátku, nemůžeme prostě podat dopamin v tabletě, protože se nedostane do mozku.

Tereza: Tak jak to obejdeme?

Filip: Geniálním trikem. Použijeme lék jménem levodopa, neboli L-DOPA. To je prekurzor dopaminu.

Tereza: Prekurzor? Jako takový polotovar?

Filip: Přesně. Levodopa je takový trojský kůň. Sama o sobě nic nedělá, ale umí projít tou hematoencefalickou bariérou. A až v mozku se pomocí enzymu zvaného DOPA-dekarboxyláza přemění na kýžený dopamin.

Tereza: To je chytré! Takže problém vyřešen?

Filip: Skoro. Je tu jeden háček. Ten enzym, DOPA-dekarboxyláza, se nachází nejen v mozku, ale i v periferních tkáních, třeba v játrech nebo ve střevech. Takže většina levodopy by se přeměnila na dopamin ještě předtím, než by se do mozku vůbec dostala.

Tereza: A to nechceme. Co by to způsobilo?

Filip: Spoustu nežádoucích účinků. Dopamin na periferii může způsobit nevolnost, zvracení, pokles tlaku, nebo dokonce srdeční arytmie. Proto levodopu vždy podáváme v kombinaci s inhibitory DOPA-dekarboxylázy.

Tereza: Takže přidáme další lék, který zablokuje ten enzym na periferii?

Filip: Přesně. Nejčastěji je to karbidopa nebo benserazid. Tyto inhibitory samy o sobě do mozku neprojdou, takže zablokují přeměnu levodopy jenom v těle, ale ne v mozku. Tím zajistíme, že se do mozku dostane mnohem víc levodopy a zároveň omezíme ty periferní nežádoucí účinky.

Tereza: Levodopa je tedy základ. Ale co když nestačí, nebo když chceme oddálit její nasazení? Existují i jiné léky?

Filip: Samozřejmě. Další velkou skupinou jsou agonisté dopaminových receptorů. Jména jako pramipexol nebo ropinirol.

Tereza: Agonisté… to znamená, že napodobují účinek dopaminu?

Filip: Přesně tak. Místo toho, aby dodávaly dopamin, tak se navážou přímo na dopaminové receptory a stimulují je. Jako takový falešný klíč, který ale pasuje do zámku.

Tereza: Jaké mají výhody oproti levodopě?

Filip: Mají delší poločas, takže jejich účinek je stabilnější. To pomáhá oddálit rozvoj pozdních hybných komplikací. A jejich vstřebávání nezávisí na příjmu bílkovin, což je u levodopy problém.

Tereza: A nevýhody?

Filip: Jejich účinek není tak silný jako u levodopy. A mají své specifické nežádoucí účinky. Kromě nevolnosti a poklesu tlaku to může být náhlé usínání během dne nebo poruchy kontroly impulzivity.

Tereza: Počkej, poruchy kontroly impulzivity? Co to znamená v praxi?

Filip: Může to vést k nutkavému chování. Třeba patologické hráčství, přejídání, hypersexualita, nebo nadměrné utrácení. Je naprosto klíčové na to pacienta i jeho rodinu upozornit.

Tereza: Páni. Takže léčba ti může zařídit nový, velmi drahý koníček.

Filip: V podstatě ano. Další skupinou jsou inhibitory MAO-B, třeba selegilin.

Tereza: MAO-B? To zní složitě.

Filip: Monoaminooxidáza typu B. Je to enzym, který v mozku odbourává dopamin. Takže když ho zablokujeme, dopamin vydrží na synapsi déle a může déle působit. Je to jako zacpat odtok ve vaně, aby v ní voda zůstala déle.

Tereza: To dává smysl. A co inhibitory COMT? To je další enzym?

Filip: Ano, katechol-O-metyltransferáza. Tenhle enzym zase odbourává levodopu na neúčinný metabolit. Takže když podáme inhibitor COMT, třeba entakapon, zajistíme, že se víc levodopy dostane do mozku. Jsou to takoví bodyguardi pro levodopu.

Tereza: A mají nějaké zajímavé nežádoucí účinky?

Filip: Entakapon má jeden velmi zapamatovatelný – barví moč do oranžova. To je neškodné, ale pacienta to může vyděsit, pokud o tom neví.

Tereza: Zmínil jsi, že některé léky pomáhají oddálit pozdní hybné komplikace. Co si pod tím máme představit?

Filip: Jak nemoc postupuje a pacient užívá levodopu dlouhodobě, objevují se motorické fluktuace. Účinek léku se stává méně předvídatelným.

Tereza: Jakože lék jednou zabere a podruhé ne?

Filip: Spíš se zkracuje doba jeho účinku. Tomu se říká „wearing-off“ fenomén. Pacient cítí, že mu lék přestává fungovat ještě před další dávkou. A pak jsou tu takzvané „on-off“ fluktuace.

Tereza: On-off?

Filip: Ano. Pacient se může během chvilky přepnout ze stavu „on“, kdy se hýbe relativně dobře, do stavu „off“, kdy je úplně ztuhlý a nepohyblivý. A to nezávisle na dávce léku. Je to velmi nepříjemné a omezující.

Tereza: A s tím se dá něco dělat?

Filip: Ano, existují různé strategie. Úprava dávkování, přidání inhibitorů COMT nebo MAO-B, nebo třeba kontinuální podávání levodopy pomocí pumpy přímo do střeva, jako je systém DuoDopa.

Tereza: Takže léčba Parkinsonovy nemoci je takové neustálé balancování a přizpůsobování se stavu pacienta.

Filip: Přesně tak. Nejde jen o to nasadit lék, ale o dlouhodobou strategii, která se v čase mění. Musíme také dávat pozor na léky, které jsou u parkinsoniků vyloženě nevhodné.

Tereza: Například?

Filip: Hlavně typická antipsychotika nebo třeba metoklopramid, což je lék proti zvracení. Působí antidopaminergně, takže by příznaky nemoci dramaticky zhoršily.

Tereza: To je skvělý přehled, Filipe. Člověk si uvědomí, jak komplexní to celé je. Není to jen o doplnění jedné chybějící látky.

Filip: Vůbec ne. Je to o snaze obnovit křehkou rovnováhu v neuvěřitelně složitém systému, jakým je náš mozek.

Tereza: Přesně tak. A když mluvíme o křehké rovnováze, napadá mě další onemocnění, kde je tahle rovnováha fatálně narušená. Alzheimerova choroba.

Filip: To je bohužel skvělý příklad. Je to progresivní neurodegenerativní onemocnění. To znamená, že postupně a nezvratně ničí mozkové buňky.

Tereza: A je to taky nejčastější příčina demence u starších lidí, že?

Filip: Přesně. Ta čísla jsou docela alarmující. U lidí mezi 65 a 75 lety postihuje asi 5 % populace, ale nad 85 let je to skoro polovina.

Tereza: Páni, to je obrovské číslo. A je to čistě dědičné?

Filip: Jen z malé části, asi 5 % případů je dědičných. Většina je takzvaně sporadická, kde se kombinuje spousta rizikových faktorů. Genetika, životní styl... je to složitý mix.

Tereza: Dobře, a co se tedy při Alzheimerově chorobě děje přímo v mozku? Proč ty neurony umírají?

Filip: Je to v podstatě problém s „odpadem“. V mozku se začne hromadit patologický protein zvaný beta-amyloid. Ten tvoří takové lepivé plaky mezi neurony.

Tereza: A ty plaky ty buňky ničí?

Filip: Přesně tak. Brání jim v komunikaci a nakonec je zahubí. Představ si to jako nánosy, které ucpávají celé město. Navíc se uvnitř neuronů hromadí další protein, tau, který vytváří taková klubka.

Tereza: Takže útok zvenku i zevnitř. To zní hrozně.

Filip: Je to tak. A co je klíčové, dochází ke ztrátě takzvaných cholinergních neuronů. To jsou neurony, které používají jako hlavní přenašeč signálu acetylcholin. A právě na to cílí naše současná léčba.

Tereza: Jak se to projevuje navenek? Co vidí rodina a okolí?

Filip: Ze začátku je to plíživé. V počátečním stadiu má člověk problém učit se nové věci, ale staré vzpomínky si pamatuje dobře. Ještě je soběstačný.

Tereza: A pak se to zhoršuje...

Filip: Ano. Ve středním stadiu už je porucha paměti závažná. Pacient si vybaví jen hluboce vštípené informace a už potřebuje pomoc s běžnými činnostmi.

Tereza: A ta nejtěžší fáze?

Filip: V těžkém stadiu dochází k úplné ztrátě paměti. Nemocný nepoznává ani své nejbližší a je zcela závislý na péči. Je to neuvěřitelně těžké pro všechny zúčastněné.

Tereza: K tomu se asi přidávají i další problémy, nejen paměť, že?

Filip: Určitě. Změny osobnosti, poruchy řeči, neschopnost provádět běžné pohyby. Často i deprese, halucinace nebo bludy.

Tereza: Jak se vlastně taková nemoc léčí? Dá se ten proces zastavit?

Filip: Zastavit bohužel ne. Současná léčba je pouze symptomatická. Snažíme se zpomalit progresi a zlepšit kognitivní funkce pacienta.

Tereza: Takže mluvíme o lécích, které nějak podpoří ten mozek?

Filip: Přesně. Říkáme jim kognitiva. Fungují na dvou hlavních principech. Buď posilujeme tu chybějící cholinergní signalizaci, nebo naopak tlumíme nadměrnou glutamátergní signalizaci, která neurony poškozuje.

Tereza: Dobře, pojďme si je rozebrat. Co ta první skupina?

Filip: To jsou inhibitory acetylcholinesterázy. Zní to složitě, ale princip je jednoduchý. Zablokují enzym, který rozkládá acetylcholin. Tím pádem ho v synapsích zůstane víc.

Tereza: Aha, takže kompenzují tu ztrátu neuronů, které ho produkují. A jaké léky sem patří?

Filip: Nejznámější jsou donepezil, rivastigmin a galantamin. Používají se u mírné a středně těžké formy a dávky se musí pomalu zvyšovat, aby si tělo zvyklo.

Tereza: Mají nějaké časté nežádoucí účinky?

Filip: Bohužel ano. Hlavně trávicí potíže jako nevolnost a průjem. A co je důležité, mohou zpomalovat srdeční tep, takže se nesmí dávat lidem s určitými poruchami srdečního rytmu.

Tereza: A co ta druhá skupina léků, které jsi zmiňoval?

Filip: Tam máme v podstatě jen jeden lék, memantin. Je to antagonista na NMDA receptorech pro glutamát. Tlumí jeho toxický vliv na neurony.

Tereza: A ten se snáší lépe?

Filip: Ano, výrazně lépe. Má minimum nežádoucích účinků a používá se u středně těžkých a těžkých stadií, často v kombinaci s těmi inhibitory.

Tereza: Často slyším o takzvaných nootropikách. Třeba Ginkgo biloba. Pomáhá to?

Filip: To je populární téma. Nootropika jsou látky, které mají obecně zlepšovat metabolismus a prokrvení mozku. Ale důkazy jejich účinnosti jsou... řekněme slabé.

Tereza: Takže si nemám běžet koupit ginkgo, když zapomenu, kam jsem dala klíče?

Filip: No, u pacientů s demencí byl prokázán jen velmi slabý efekt. A pozor, zvyšuje riziko krvácení. Podobně je to s piracetamem – vědecké důkazy prostě nejsou moc přesvědčivé.

Tereza: Takže je to spíše doplňková záležitost, ne hlavní léčba.

Filip: Přesně. Je to oblast, kde se stále intenzivně bádá. Najít opravdu účinnou léčbu Alzheimerovy choroby je jednou z největších výzev moderní medicíny.

Tereza: To je fascinující. Pojďme teď k něčemu praktičtějšímu, co si studenti mohou rovnou vyzkoušet. Třeba k psaní receptů.

Filip: Skvělý nápad! Praxe je nejlepší. Jdeme na to.

Tereza: Tak první případ. Pacient potřebuje Aulin proti bolesti. Jedno balení, 30 tablet po 100 mg.

Filip: Jasně. Takže napíšeme Rp., Aulin 100 mg, a počet tablet. Latinsky "Expeditio originalis numero unam", tedy jedno originální balení. A hlavně srozumitelné dávkování: "jedna tableta při bolesti, maximálně dvakrát denně".

Tereza: Perfektní. A co když si předepisuju lék pro sebe? Třeba dvě balení Codeinu na kašel?

Filip: Tak to je klasika. Nejdůležitější je připsat "ad usum proprium", pro vlastní potřebu. A u dvou balení nezapomenout na římskou dvojku u počtu balení.

Tereza: A co takové ty speciálně míchané léky v lékárně? Třeba vaginální globule nebo Novikovův roztok.

Filip: To jsou magistraliter přípravky. Tam musíme vypsat každou složku a její přesné množství. Třeba "Sulfathiazolum 0,5 g" a základ, "Cacao olei quantum satis". A na konci pokyn pro lékárníka, třeba "Misce fiat globuli".

Tereza: Takže klíčem je přesnost, srozumitelnost a pár latinských frází. Dnešek byl nabitý informacemi. Díky moc, Filipe!

Filip: I já děkuju, Terezo. Bylo to fajn. Mějte se hezky.

Tereza: Vy také. Na slyšenou u dalšího dílu Studyfi Podcastu!