Základy imunológie: Antigény a imunitná odpoveď

Základy imunológie: Antigény a imunitná odpoveď pre študentov

Vitajte v štúdiu imunológie! Pochopenie toho, ako naše telo rozpoznáva a reaguje na rôzne látky, je kľúčové pre pochopenie imunitného systému. V tomto článku si podrobne rozoberieme základy imunológie: antigény a imunitná odpoveď, ktoré predstavujú jadro imunitnej obrany organizmu. Naučíme sa o rôznych typoch receptorov leukocytov, štruktúre protilátok, imunologickej tolerancii a patologických reakciách, ktoré môžu nastať.

Čo sú antigény a aké sú ich vlastnosti?

Antigény sú akékoľvek látky, ktoré imunitný systém (IS) rozpozná a reaguje na ne. Ide o látky, ktoré vyvolávajú imunitnú odpoveď (IO). Z chemického hľadiska môžu byť antigény proteíny, polysacharidy, lipidy alebo lipoproteíny. Štrukturálne sa antigén môže skladať z dvoch hlavných častí:

• Carrier (nosič): Vysokomolekulová látka zodpovedná za imunogenitu antigénu, reaguje s T-lymfocytmi.
• Haptén: Časť zodpovedná za špecifickosť, reaguje s B-lymfocytmi a protilátkami.

Vlastnosti antigénov:

1. Imunogénnosť: Schopnosť antigénu vyvolať celulárnu a humorálnu imunitnú odpoveď. Závisí od veľkosti, komplexnosti, stability, degradovateľnosti a tvaru molekuly antigénu.
2. Antigénnosť a antigénna špecifickosť: Schopnosť antigénu reagovať s vytvorenými bunkami a protilátkami. Je funkciou len malej časti antigénu, tzv. epitopu, ktorý je rozpoznávaný protilátkami a receptormi.

Antigény podľa pôvodu:

• Prírodné: Zo živočíchov, rastlín, mikroorganizmov (MIO).
• Syntetické: Pripravené v laboratóriu.
• Arteficiálne: Fyzikálne a chemicky zmenené prírodné antigény.

Antigény podľa vzťahu k hostiteľovi:

• Aloantigény: Neimunogénne pre organizmus, kde vznikli, ale imunogénne pre iný organizmus toho istého druhu (napr. ABO systém krvných skupín, HLA systém).
• Autoantigény: Imunogénne antigény pre organizmus, v ktorom vznikli (napr. šošovka, spermie, ktoré sú normálne skryté pred IS).
• Xenoantigény: Z iných živočíšnych druhov alebo prostredia.

Ďalšie príklady antigénov zahŕňajú exoantigény (vírusy, parazity, peľ), superantigény (aktivujú veľa T-lymfocytov bez ohľadu na špecifickosť), onkomarkery (na povrchu nádorových buniek) a transplantačné antigény.

Receptory leukocytov: Kľúč k rozpoznávaniu antigénov

Lymfocyty, ktoré vznikajú z progenitorových myeloidných a lymfoidných buniek, sa líšia variabilnými oblasťami svojich receptorov. Na povrchu T a B lymfocytov sa nachádza až 10 000 takýchto receptorov. Ich rôznorodosť a špecifickosť sú základom účinnej imunitnej odpovede. Pozrime sa na receptory leukocytov a ich funkcie.

Funkčná klasifikácia receptorov

Receptory možno rozdeliť podľa ich funkcie:

• Antigén-špecifické receptory
• Adhezíny
• Fc receptory (FcR)
• Komplementové receptory (CR)
• Receptory cytokínov
• Signalizačné regulačné receptory
• Enzýmy
• Molekuly prezentujúce antigén (MHC gp)

Štruktúrna klasifikácia receptorov

Podľa štruktúry poznáme tieto typy receptorov:

• Imunoglobulínové
• Integrínové
• Lektínové
• Mucínové
• Hemopoetínové receptorové

Receptory lymfoidnej a myeloidnej línie

Lymfoidná línia:

• T-lymfocyty (TLy): TCR receptor
• B-lymfocyty (BLy): BCR receptor
• NK bunky: CD16, CD56, KIR, KLR

Myeloidná línia:

• Monocyty: VLA-4 receptor
• Neutrofily: FcR, CD16/CD11a, b, c receptor
• Eozinofily: VLA-4 receptor, Fc receptor pre IgE
• Bazofily: Receptor pre IgE

Receptory T lymfocytov: Štruktúra a funkcie

Receptory T-lymfocytov (TcR) majú komplexnú štruktúru a sú kľúčové pre rozpoznávanie antigénov prezentovaných MHC molekulami. Štruktúra T-lymfocytových receptorov je zložená z dvoch funkčných častí:

1. Funkčná časť pre rozpoznanie Ag: Tvoria ju dva transmembránové reťazce α a β (u niektorých γ, δ). N-koncové úseky α a β reťazcov TcR sú variabilné a viažu fragment antigénu v komplexe s MHC gp II. C-koncové úseky sú zakotvené v membráne.
2. Funkčná časť pre prenos signálu: Ide o komplex transmembránových proteínov CD3, ktoré sú späté s PTK (proteín-tyrozín-kinázou).

Koreceptory T-lymfocytov:

• CD4 (TH-lymfocyty): Viaže sa na MHC gp II.
• CD8 (TC-lymfocyty): Viaže sa na MHC gp I.
• CD28: Stimuluje diferenciáciu T-Ly (viaže sa s CD80/CD86/B7 na APC).

Spôsob kontaktu APC a T-lymfocytov:

1. Prvotný kontakt: Sprostredkovaný nešpecifickými adhezívnymi molekulami (napr. LFA-1 na T-Ly s ICAM-1 alebo CD40L s CD40 na APC).
2. Adhézia: Po adhézii sa vytvorí väzba TcR s komplexom Ag+MHC na APC.
3. Diferenciácia: Na diferenciáciu T-Ly je nevyhnutná väzba CD28 s CD80/86 (B7) na APC.

Receptory B lymfocytov: Štruktúra a aktivácia

Receptory B-lymfocytov (BCR) sú zodpovedné za priame rozpoznávanie antigénov. Ako funguje receptor B-lymfocytu? Jeho štruktúra je taktiež dvojdielna:

1. Časť zodpovedná za rozpoznávanie Ag: Tvorí ju vlastný povrchový imunoglobulín typu IgM a IgD. Skladá sa z dvoch ťažkých a dvoch ľahkých reťazcov. Na C-koncovej časti ťažkých reťazcov je 20 hydrofóbnych aminokyselín s kotviacou funkciou. Na N-konci ťažkých a ľahkých reťazcov sa nachádza väzbové miesto (variabilný úsek pre Ag).
2. Časť zodpovedná za prenos signálu: Tvoria ju asociované signalizačné transmembránové proteíny Igα (CD79α) a Igβ (CD79β), ktoré sú späté s PTK skupiny Src.

Koreceptory B-lymfocytov:

• CD21 (CR2): Viaže C3d, zvyšuje efektivitu aktivácie BLy.

Receptory cytokínov: Pre IFN gamma.

Spôsob aktivácie B-lymfocytov:

1. Naviazanie viacerých BCR na epitopy antigénu, pričom dôjde k premosteniu týchto receptorov.
2. Asociované PTK sa k sebe približujú a začínajú sa vzájomne fosforylovať, čím sa aktivujú.
3. Aktivované PTK fosforylujú ďalšie signálne molekuly, čo vedie k bunkovým reakciám a diferenciácii B-Ly (zvýšená expresia MHC gp II, pohltenie fragmentu, vystavenie fragmentu v komplexe s MHC gp II).

Receptory neutrofilov, eozinofilov a bazofilov

• Neutrofily:
• Fc receptor (CD32): Väzba antigénov obalených protilátkami.
• CR1 receptor (CD35): Väzba antigénov obalených C3b zložkou komplementu, odstraňovanie imunokomplexov (IK).
• Sialyl Lewis x Ag: Receptor pre selektíny endotelu.
• Integríny (adhézie): CD11a/CD18, CD11b/CD18 (CR3), CD11c/CD18 (CR4) – fagocytóza, adhézia (ligandom je ICAM molekula endotelu).
• Eozinofily: Fc receptor pre IgE.
• Bazofily: Receptor pre IgE.

Imunitná odpoveď: Ako telo bojuje s patogénmi

Imunitná odpoveď je komplexný proces, ktorým telo rozpoznáva a eliminuje cudzie látky alebo zmenené vlastné bunky. Rozlišujeme humorálnu a celulárnu imunitu, pričom obe sa vzájomne dopĺňajú.

Vývoj a funkcie T-lymfocytov

T-lymfocyty sú kľúčové bunky celulárnej imunity. Ich vývoj začína v kostnej dreni, odkiaľ migrujú do týmusu, kde prechádzajú zložitým procesom diferenciácie a selekcie. Tento proces zabezpečuje, že T-lymfocyty sú schopné rozpoznávať cudzie antigény a zároveň tolerovať vlastné. Vývoj a funkcie T-lymfocytov sú rozhodujúce pre obranyschopnosť.

1. Migrácia: Vznikajú v kostnej dreni, migrujú krvou do týmusu, kde proliferujú a dozrievajú.

2. Diferenciácia:

• Dochádza k preskupeniu génov pre TcR (2 reťazce s konštantnou a variabilnou časťou, disulfidové väzby).
• Exprimuje sa CD3 komplex (prenáša signál do bunky).
• Na povrchu sa exprimuje CD4 (TH-Ly) alebo CD8 (TC-Ly).

3. Selekcia (eliminácia až 95% T-Ly):

• Pozitívna selekcia: T-lymfocyty, ktorých TcR má afinitu k „self“-MHC, prežívajú. Eliminujú sa nefunkčné T-Ly.
• Negatívna selekcia: T-lymfocyty s výraznou afinitou k „self“ epitopom asociovaným s „self“-MHC sú eliminované (klonová delécia) alebo inaktivované (klonová anergia). Eliminujú sa autoreaktívne T-Ly.

Typy T-lymfocytov:

• TH – Pomocné T-lymfocyty (CD4+): Regulujú a koordinujú imunitnú odpoveď. HIV využíva CD4 na vstup do buniek.
• TH1 (zápalové): Produkujú IL-2, IFNγ, TNFβ. Podporujú celulárnu imunitu (TC Ly, NK, fagocyty). Dôležité pri intracelulárnych patogénoch.
• TH2: Produkujú IL-6, IL-1, IL-8, IL-10. Podporujú humorálnu odpoveď (B-Ly, IgE, mastocyty, bazofily, eozinofily). Dôležité pri parazitárnych a alergických reakciách.
• TC – Cytotoxické T-lymfocyty (CD8+): Zahŕňajú bunky s cudzími Ag (nádorové, vírusom napadnuté bunky, transplantované tkanivo, vlastné bunky pri autoimunitných ochoreniach).
• Mechanizmus usmrtenia: Produkujú perforíny, granzýmy, IFN-gamma, lymfotoxíny. FasL sprostredkovaná apoptóza (Fas ligand na Tc interaguje s Fas receptorom na cieľovej bunke).
• Supresorové/Regulačné T-lymfocyty: Majú inhibičné účinky na ostatné lymfocyty, potláčajú autoimunitné reakcie, priame usmrtenie APC, produkcia TGFβ. Zabezpečujú imunologickú toleranciu.

Vývoj a funkcie B-lymfocytov

B-lymfocyty sú zodpovedné za humorálnu imunitnú odpoveď, produkciu protilátok. Ich vývoj B-lymfocytov začína vo fetálnej pečeni a neskôr pokračuje výlučne v kostnej dreni. Dozrievaním vznikajú „naivné“ B-lymfocyty s povrchovým imunoglobulínovým (sIg) receptorom pre Ag (BCR = IgD, IgM) a ďalšími markermi (CD19, CD20, CD21, CD22).

• Po maturácii v kostnej dreni putujú B-ly do sekundárnych lymfatických orgánov.
• Po styku s Ag sa menia na plazmatické bunky (produkujú protilátky) a pamäťové bunky (zaisťujú sekundárnu odpoveď, prežívajú roky).
• Sekréciu a povahu protilátok regulujú cytokíny produkované Th1 alebo Th2.

Vývoj B-lymfocytov: Každý B-Ly prekonáva preusporiadanie génov pre jedinečný BCR. Variabilná časť ťažkého reťazca je určená segmentmi V, D, J; ľahkého reťazca segmentmi V, J. Táto kombinácia génových segmentov vytvára diverzitu a špecifickosť protilátok.

Aktivácia naivného B-lymfocytu:

1. Prvý signál: BCR na povrchu B-ly viaže epitop Ag.
2. Druhý signál: Napr. molekula C3d (štiep C3b) sa viaže na receptor CR2 na povrchu B-ly.

Tieto signály aktivujú naivný B-ly, stimulujú produkciu MHC-II, kostimulačných molekúl (B7, CD40) a receptorov pre cytokíny.

Imunoglobulíny (Protilátky): Štruktúra a funkcie

Protilátky sú glykoproteíny produkované B-lymfocytmi, ktoré špecificky viažu Ag. Sú kľúčovými molekulami humorálnej imunity. Štruktúra protilátok je veľmi špecifická.

• Štruktúra protilátok (Y-tvar):

• 2 Ťažké reťazce (Heavy): Skladajú sa zo 4 štrukturálne podobných domén (1 variabilná, 3 konštantné). Existuje 5 typov (γ, α, μ, ε, δ), ktoré určujú triedu Ig (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD).

• 2 Ľahké reťazce (Light): Skladajú sa z 2 domén (1 variabilná, 1 konštantná). Existujú 2 typy (κ, λ).

• Disulfidové väzby: Spájajú ťažké a ľahké reťazce (medzireťazcové) a sú aj vnútroreťazcové.

• N-koniec variabilnej domény H a L reťazca: Väzbové miesto pre Ag.

• Pántová oblasť: Oblasť, kde sú ťažké reťazce spojené, zabezpečuje flexibilitu.

• Fragmenty Ig (enzymatické štiepenie):

• Papaín: Fab (antigén-viažuci) + Fc (kryštalizovateľný fragment).

• Pepsín: F(ab)₂ (dve Fab domény) + Fc.

• Merkaptoetanol: Ťažký + ľahký reťazec.

• Genetika tvorby protilátok: Zodpovedá za obrovskú diverzitu protilátok. V nezrelom B-ly sú gény usporiadané v génových segmentoch (V, D, J pre ťažký reťazec; V, J pre ľahký reťazec). Pri maturácii dochádza k preusporiadaniu, kde sa z každého segmentu vyberie jeden, čím vzniká jedinečné väzbové miesto a B-ly špecifickosť. Diverzita vzniká voľnou kombináciou génových segmentov.

Funkcie imunoglobulínov (protilátok):

1. Neutralizácia exotoxínov: Protilátky viažu bakteriálne toxíny a neutralizujú ich účinok.
2. Lýza G- baktérií: Fab časť IgG alebo IgM aktivuje komplement, čo vedie k lýze baktérie.
3. Poškodenie obalu vírusov MAC komplexom: Vedie k inaktivácii, nie lýze. Vírus nie je schopný infikovať ďalšie bunky.
4. Lýza vlastných buniek s cudzími epitopmi na membráne: Napr. po liekoch (cefalosporíny, metotrexát).
5. Aglutinácia mikroorganizmov: Fab časti IgM viažu viac MIO do zhlukov, čo zvyšuje efektivitu fagocytózy.
6. Blokovanie adhézie baktérií: Protilátky viažu štruktúry baktérií (napr. pili), ktoré zaisťujú adhéziu, čím bránia ich prichyteniu na bunky hostiteľa.
7. Cytotoxická reakcia sprostredkovaná bunkami a závislá na protilátkach (ADCC): Fab časť sa viaže na epitopy cudzích buniek, na Fc koniec sa viažu NK bunky (cez FcR) a likvidujú cieľovú bunku produkciou perforínov, granzýmov a chemokínov.
8. Imobilizácia MIO a parazitov: Protilátky proti bičíkovým Ag inhibujú pohyb mikroorganizmov.

Triedy imunoglobulínov: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD

Každá trieda imunoglobulínov (Ig) má špecifickú štruktúru, zastúpenie a funkciu v imunitnom systéme. Prehľad tried Ig je dôležitý pre pochopenie ich úlohy.

1. Imunoglobulín G (IgG):

• Zastúpenie: 80% sérových Ig (8-18 g/l).
• Štruktúra: Monomér (2 γ ťažké reťazce, 2 κ alebo 2 λ ľahké reťazce).
• Podtriedy: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (líšia sa veľkosťou pántovej oblasti a S-S väzbami).
• IgG1, IgG3: Dobre aktivujú komplement, vysoká afinita na FcR, prechádzajú placentou.
• IgG2: Menej aktivuje komplement.
• IgG4: Neaktivuje komplement, slabá afinita na FcR, prechádza placentou.
• Význam: Pasívna imunita u novorodencov, opsonizácia, aktivácia komplementu, tkanivová a cievna obrana.

2. Imunoglobulín A (IgA):

• Zastúpenie: 10-15% sérových Ig. Hlavný Ig v slizničných sekrétoch (5-10 g S-IgA/deň).
• Štruktúra: Primárne monomérna v sére. V sekrétoch (sliny, moč, stolica, hlien, LCS) dimérna/tetramérna forma, spojená J peptidom (slizničný IgA).
• Funkcia slizničného IgA: Viaže sa na Poly-Ig receptor, transcytózou sa transportuje do lúmenu, kde je stabilizovaný sekrečným komponentom. Bráni adherencii mikroorganizmov.
• Poznámka: Neaktivuje komplement. Najčastejší imunodeficit protilátok (časté infekcie horných dýchacích ciest).

3. Imunoglobulín M (IgM):

• Zastúpenie: 5-10% sérových Ig. Fylogeneticky aj ontogeneticky najstaršia trieda.
• Štruktúra: Pentamér (5 monomérnych IgM spojených J reťazcom a S-S väzbami). Teoreticky až 10 Ag-viažucich miest.
• Funkcia: Prvá trieda Ig pri primárnej protilátkovej odpovedi (diagnostika akútnych infekcií). Aktivuje komplement (klasická cesta), viaže sa na FcR fagocytov. Nachádza sa aj na povrchu B-Ly (BCR).

4. Imunoglobulín E (IgE):

• Zastúpenie: Veľmi nízke sérové koncentrácie (0,3 μg/ml), pri alergiách stúpa až 100x.
• Funkcia: Zodpovedný za reakcie hypersenzitivity I. typu (astma, senná nádcha, anafylaktický šok). Viaže sa na FcR bazofilov a mastocytov, zosieťovanie alergénom indukuje degranuláciu a uvoľnenie histamínu. Účasť na antiparazitárnej obrane.

5. Imunoglobulín D (IgD):

• Zastúpenie: Hladiny v sére sú veľmi nízke (30 μg/ml).
• Funkcia: Spolu s IgM tvorí BCR B-Ly. Úloha pri aktivácii B-lymfocytov. Priama efektorová funkcia nie je známa.

Monoklonové protilátky: Využitie v medicíne

Monoklonové protilátky (MK Ab) sú produktom jedného klonu špeciálne upravených buniek (hybridómov), sú identické a vysoko špecifické na konkrétny antigén. Ich význam monoklonových protilátok je obrovský v diagnostike a terapii.

• Príprava hybridómov: Imunizácia zvieraťa → izolácia B-ly → fúzia s nádorovou bunkou → vznik hybridómu (neobmedzená proliferácia a produkcia Ab).

• Nevýhoda: Myšacie Ab u ľudí môžu vyvolať HAMA (Human Anti Mouse Ab) reakciu.

• Humanizácia: Ponechanie myšacích variabilných úsekov (zodpovedných za špecifickosť) a vloženie do ľudských konštantných domén.

• Chimérické protilátky: Myšacie variabilné a ľudské konštantné domény.

• Zložené protilátky (grafted): Hypovariabilné úseky CDR myšacieho pôvodu vsunuté do ľudských variabilných úsekov.

• Hybridné protilátky: Fc doména nahradená toxínom (katalytické, imunoterapeutické aktivity).

• Heterokoniugáty: Dve rôzne väzbové miesta s odlišnými špecifickosťami.

• Význam MK Protilátok:

• Diagnostický: Sledovanie Ag štruktúry buniek, rýchla diagnostika bakteriálnych/vírusových ochorení, identifikácia histokompatibility, určovanie subpopulácií T-Ly.

• Terapeutický: Likvidácia nádorových buniek, liečba lymfómov a leukémie (napr. MabThera), terapia imunodeficiencií, profylaxia (hadie jedy, besnota).

Antigénové determinanty: Izotyp, Alotyp, Idiotyp

Antigénové determinanty sú sekvencie aminokyselín na reťazci Ig, ktoré môžu byť rozpoznané IS a majú významnú funkciu v aktivácii IS (protilátka môže byť antigén!).

• A. IZOTYP: Lokalizácia v konštantnej časti ťažkého a ľahkého reťazca. Určuje triedu Ig (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD). Všetci ľudia majú všetky izotypy. Význam v diagnostike imunodeficiencií, alergií, B-leukémií. Patologicky (napr. reumatoidná artritída) môžu vznikať antiizotypové protilátky (reumatoidný faktor).
• B. ALOTYP: Lokalizácia v konštantnej časti ťažkého a ľahkého reťazca. Alelové formy Ig (s odchýlkami AMK), sú dedičné. Nie všetci ľudia majú všetky alotypy. Význam v monitorovaní transplantátov kostnej drene, určovaní otcovstva, identifikácii jedinca.
• C. IDIOTYP: Lokalizácia vo variabilnej časti ťažkého a ľahkého reťazca. Určuje špecifickosť Ab (aký Ag bude protilátka viazať). Antidiotypové protilátky (Ab2) sa viažu na Ab1, čím Ab1 ubúdajú, IS reaguje urýchlením tvorby nových Ab1 (pozitívna spätná väzba). Ab2 vytvára tzv. „vnútorný obraz Ag“. Význam v antidiotypových vakcínach (aktívna imunizácia podaním protilátok, nie Ag).

Imunologická tolerancia: Keď telo nereaguje

Imunologická tolerancia je fenomén, ktorý je opakom imunitnej odpovede. Pri tolerancii organizmus na prítomnosť antigénu špecificky neodpovedá, ale toleruje ho. Takýto antigén sa nazýva tolerogén. Imunotolerancia je špecifická na Ag tolerogén, čo ju odlišuje od imunosupresie. Ukončenie tolerancie nastáva v momente, kedy nie je prítomný tolerogén.

• Indukcia tolerancie: Navodenie tolerancie je rýchlejšie a trvá dlhšie pre T-lymfocyty ako pre B-lymfocyty.

• Mechanizmy tolerancie:

• A) Periférna tolerancie:

1. Klonová delécia: Fyzická eliminácia klonu (napr. negatívna selekcia T-Ly v týmusu).
2. Klonová anergia: Chýbanie kostimulačného signálu.
3. Ignorancia: Nízka denzita, dávka Ag.
4. Supresia: Supresorové T-Ly, cytokíny, antiidiotypové Ab (fyziologické).

• B) Centrálna tolerancia: Viaže sa na negatívnu selekciu v kostnej dreni pre B-Ly a pozitívnu/negatívnu selekciu v týmusu pre T-Ly.

• Ďalšie faktory regulujúce vznik tolerancie: Vek (novorodenci náchylní k tolerancii, starí ľudia chronické ochorenia), ochorenia (rakovina, diabetes mellitus, hepatitída), lieky (ATB, UV žiarenie), výživa, vlastnosti Ag (dávka, spôsob podania – veľké množstvo Ag môže viesť k tolerancii, nie k pamäťovým bunkám).

• Prirodzená tolerancia (autotolerancia): Organizmus rozpoznáva a rešpektuje „self“ antigény. Rozvíja sa hlavne počas intrauterinného vývinu. Ak v dospelosti dôjde k narušeniu bariér, ktoré skrývajú Ag pred IS (sekvestrované Ag, napr. v šošovke, spermiách), môže dôjsť k vzniku autoimunitnej odpovede.

Súťaž Ag o väzbové miesta a agonizmus/antagonizmus

• Súťaž Ag o väzbové miesta: Antigén, z ktorého vznikajú početné fragmenty, môže prednostne obsadiť MHC molekuly a znížiť tak pravdepodobnosť väzby iného antigénu. Množstvo fragmentu prezentovaného na povrchu APC ovplyvní typ odpovede T-Ly (Th1 vs. Th2).
• Agonistické a antagonistické peptidy:
• Agonista: Peptidový fragment, ktorý sa s dostatočnou afinitou viaže na MHC, je rozpoznávaný T-lymfocytmi a vyvoláva rovnakú reakciu ako pôvodný ligand.
• Čiastočný agonista: Sekvenčne podobný peptid, viaže sa na MHC, ale interakcia s TCR je slabšia/silnejšia alebo kvalitatívne iná (sekrécia len niektorých cytokínov).
• Antagonista: Peptid, ktorý blokuje účinok agonistu. Môže indukovať anergii (napr. nádorové Ag) alebo obsadiť receptory bez aktivácie (napr. pentaacylované LPS Rhodobacter sphacroides pre TLR, čím bráni aktivácii septického šoku vyvolaného LPS E.coli).

Imunopatologické reakcie: Keď imunita škodí

Imunitná odpoveď môže byť za určitých okolností patologická, čo vedie k hypersenzitivite a poškodeniu tkanív. Imunopatologické reakcie vznikajú z dôvodu zlyhania schopnosti IS rozlišovať nebezpečné podnety od neškodných. Poznáme humorálne (rýchly nástup) a celulárne (pomalší priebeh) reakcie. Podrobne sa pozrieme na imunopatologické reakcie a ich typy.

Typ 1: IgE sprostredkovaná hypersenzitivita

Najbežnejší typ, spojený s tvorbou IgE proti alergénom (peľ, potraviny, lieky, hmyzie jedy). Jedinci reagujúci na neškodné Ag produkciou IgE sa nazývajú alergici alebo atopici.

• Fáza senzibilizácie: Alergén indukuje aktiváciu Th2, ktoré stimulujú B-ly k produkcii IgE. IgE sa viaže na vysokosfinitné FcR mastocytov a bazofilov, čím vznikajú senzibilizované bunky. Klinické prejavy nastanú až po opakovanom kontakte.
• Fáza včasnej alergickej reakcie (do 2 minút): Opakovaný kontakt s Ag premostí dve molekuly IgE na senzibilizovaných bunkách, čo vedie k degranulácii a uvoľneniu primárnych mediátorov (histamín, heparín, serotonín, chemotaktické faktory pre eozinofily a neutrofily, proteázy). Histamín spôsobuje vazodilatáciu, spazmus priedušiek, sekréciu hlienu a svrbenie.
• Neskoršia fáza: Nastupuje plynule po akútnej fáze, tvoria sa sekundárne mediátory (faktor aktivujúci trombocyty, leukotriény, prostaglandíny, bradykinín). Tie sú prozápalové, chemotaktické a vedú k pretrvávajúcim zmenám tkaniva (napr. leukotriény sú 1000x účinnejšie pri kontrakcii bronchiolov než histamín).
• Klinické prejavy: Systémová anafylaxia (masívna vazodilatácia, pokles TK, asfyxia, smrť) alebo lokálna anafylaxia (senná nádcha, astma, žihľavka, potravinová alergia, ekzém).

Typ 2: Hypersenzitivita sprostredkovaná protilátkami IgG a IgM

Ide o cytotoxickú alebo cytolytickú precitlivenosť. Protilátky reagujú s Ag na povrchu buniek, senzibilizujú ich a vedú k ich deštrukcii. Reakčný čas je minúty až hodiny.

• Mechanizmus deštrukcie:

• A. Komplement: Protilátky sa viažu na Ag, aktivujú komplement a vytvoria MAC (Membrane Attack Complex), čo vedie k lýze bunky.

• B. Fagocytóza: Protilátky sa viažu na Ag, aktivujú komplement (opsonizácia) a vedú k fagocytóze.

• C. ADCC: Protilátky sa viažu na Ag, na Fc časť protilátky sa viaže NK bunka alebo fagocyt (cez FcR) a likvidujú bunku produkciou cytohialínov, perforínov a granzýmov.

• Príklady:

• Akútne transfúzne reakcie (2-6 hodín): Pri inkompatibilite ABO systému (tvorba izohemaglutinínov - IgM) dochádza k masívnej intravaskulárnej hemolýze (MAC, lýza erytrocytov, voľný Hb, hemoglobinúria, tubulárna nekróza, toxický bilirubín).

• Oddialené reakcie (2-6 dní): Inkompatibilita v non-ABO systémoch (Kidd, Kell, Duffy). Opakované transfúzie môžu viesť k senzibilizácii na HLA krvného darcu.

• Hemolytická anémia indukovaná liekmi: Lieky (penicilín, cefalosporíny) sa adsorbujú na membránu erytrocytov (haptén), IS ich rozpozná ako cudzie, čo vedie k aktivácii komplementu a lýze erytrocytov.

• Hemolytická choroba novorodencov: Rh- matka a Rh+ plod. Pri pôrode imunizácia matky, pri ďalšej gravidite anti-RhD protilátky matky prechádzajú placentou a poškodzujú plod.

Typ 3: Hypersenzitivita sprostredkovaná imunokomplexami (IgG)

Reakčný čas je hodiny až dni. Antigén je rozpustná molekula. Príkladom je sérová choroba po podaní protilátok proti hadiemu jedu – vznikajú imunokomplexy (Ag+Ab), ktoré sa ukladajú do tkanív. Poškodené je každé tkanivo, kde sa imunokomplex nachádza.

• Mechanizmus: Imunokomplexy aktivujú komplement (vznik C3a, C5a, C4a), čo spôsobuje degranuláciu mastocytov a uvoľnenie histamínu. Histamín zvyšuje permeabilitu ciev, vedie k chemotaxii neutrofilov. Neutrofily viazané na fixované imunokomplexy uvoľňujú deštrukčné enzýmy extracelulárne, čo poškodzuje tkanivo.
• Patologická reakcia: Nastáva pri nadmernej dávke Ag alebo jeho pretrvávaní v organizme. Fyziologicky sa IK odstraňujú pri akútnych infekciách.
• Typy poškodenia:
• Lokálny typ (Arthosova reakcia): IK sa fixujú v mieste vzniku (napr. subkutánne – dermatitída, v pľúcach – pľúcna dermatitída).
• Systémový typ: IK vznikajú v krvnom riečisku a ukladajú sa v rôznych orgánoch (obličky, kĺby, endotelové bunky). Príklady: sérová choroba, SLE (systémový lupus erythematosus), vaskulitídy, reumatická horúčka (IK streptokokových Ag + Ab).

Typ 4: Hypersenzitivita sprostredkovaná T-DTH (oddialený typ hypersenzitivity)

Spôsobená zápalovou reakciou závislou na Th1 a makrofágoch. Fyziologicky namierená proti intracelulárnym parazitom, ktoré aktivované makrofágy usmrtia. Ak sa tak nestane, dochádza k lokálnemu poškodeniu tkaniva až nekrózam. Reakcia sa prejaví do 2-3 dní (do 72 hodín).

• Tuberkulínový test (Mantoux test): Detekuje celulárnu imunitu a T-Ly (najmä TH1) proti Mycobacterium tuberculosis. Meria sa priemer opuchu, ktorý manifestuje imunitu a množstvo pamäťových T-Ly.
• Mechanizmus: Podanie antigénu (napr. tuberkulín) do kože. APC ho nadviažu, spracujú, prezentujú v komplexe s HLA II T-Ly. T-Ly sú aktivované na Th1, ktoré produkujú cytokíny (IL-2, TNF-β, IFN-γ). Cytokíny prilákavajú makrofágy, stimulujú ich fagocytárnu aktivitu, makrofágy uvoľňujú enzýmy, poškodzujú tkanivo. Výsledkom je vazodilatácia (začervenanie), vazopermeabilita (opuch), nekróza tkaniva.
• Zodpovedné za poškodzovanie tkaniva pri: Intracelulárnych parazitoch (Mycobacterium tuberculosis), kontaktnej dermatitíde (kozmetika, nikel), odvrhnutí štepu, autoimunitných ochoreniach (napr. sarkoidóza, skleróza multiplex).

Typ 5: Hypersenzitivita sprostredkovaná Ab proti autoantigénom

Ide o autoimunitné reakcie, kde telo produkuje autoprotilátky proti vlastným štruktúram organizmu. Vlastný antigén je ideovo alergénom. Príklady autoimunitných ochorení tohto typu:

• Autoimúnna hemolytická anémia: Autoprotilátky proti vlastným erytrocytom, vedie k ich rozpadu.
• Idiopatická trombocytopenická purpura: Rozpad trombocytov, vedie k zvýšenej krvácavosti.
• Tyroiditída (napr. Gravesova choroba): Autoprotilátky proti receptoru pre TSH na štítnej žľaze, stimulujú produkciu hormónov (hypertyreóza).
• Goodpasture syndróm: Autoprotilátky proti bazálnej membráne pľúcnych a glomerulárnych kapilár, spôsobuje glomerulonefritídu a pľúcne krvácanie.
• Myasthenia gravis: Autoprotilátky proti acetylcholínovým receptorom na nervovosvalových spojeniach, blokujú prenos signálu a vedú k ochabnutiu svalstva.

Základy imunológie: Antigény a imunitná odpoveď – FAQ

Čo je to imunogenita antigénu a od čoho závisí?

Imunogenita antigénu je jeho schopnosť vyvolať v organizme celulárnu a humorálnu imunitnú odpoveď. Závisí od viacerých faktorov, ako je veľkosť, komplexnosť, stabilita, degradovateľnosť a tvar molekuly antigénu. Väčšie a komplexnejšie molekuly sú zvyčajne silnejšími imunogénmi.

Aký je rozdiel medzi T-lymfocytmi TH1 a TH2?

TH1 lymfocyty podporujú celulárnu imunitu, produkujú cytokíny ako IL-2 a IFNγ a sú dôležité pri boji proti intracelulárnym patogénom. TH2 lymfocyty naopak podporujú humorálnu imunitu, produkujú cytokíny ako IL-6 a IL-10 a sú kľúčové pri parazitárnych infekciách a alergických reakciách.

Čo je imunologická tolerancia a prečo je dôležitá?

Imunologická tolerancia je stav, kedy imunitný systém špecificky neodpovedá na prítomnosť určitého antigénu (tolerogénu), ale ho toleruje. Je kľúčová pre prevenciu autoimunitných ochorení, pri ktorých by telo inak reagovalo proti vlastným tkanivám. Dôležitá je aj pre prežívanie transplantátov alebo pri neškodných antigénoch z prostredia.

Aké sú hlavné funkcie protilátok (imunoglobulínov)?

Medzi hlavné funkcie protilátok patria neutralizácia toxínov, lýza baktérií a vírusov, opsonizácia (zvýšenie fagocytózy), blokovanie adhézie mikroorganizmov na bunky, a sprostredkovanie reakcií ako ADCC (protilátkami závislá bunková cytotoxicita). Rôzne triedy protilátok (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD) sa špecializujú na rôzne úlohy v imunitnej obrane. Viac o protilátkach nájdete aj na Wikipédii.

Prečo vznikajú imunopatologické reakcie typu 1 (alergie)?

Imunopatologické reakcie typu 1, známe ako alergie, vznikajú, keď imunitný systém prehnane reaguje na neškodné alergény z vonkajšieho prostredia. Dochádza k tvorbe protilátok IgE, ktoré sa viažu na mastocyty a bazofily. Pri opakovanom kontakte s alergénom sa tieto bunky degranulujú a uvoľňujú mediátory ako histamín, ktoré spôsobujú klinické prejavy alergie. Tento stav je často geneticky podmienený a nazýva sa atopia.