Enfermedad de von Willebrand: Patogenia y Clínica

La Enfermedad de von Willebrand (EvW) es el trastorno hemorrágico hereditario más común, afectando tanto a hombres como a mujeres a nivel mundial. Con una prevalencia global de 0.1 a 1% y aproximadamente 1:10,000 individuos sintomáticos, comprender su patogenia y clínica es fundamental para estudiantes y profesionales de la salud. En México, aunque la prevalencia exacta es desconocida, la distribución de sus tipos es similar a la literatura mundial, con el tipo 1 siendo el más frecuente (87%).

Enfermedad de von Willebrand: Patogenia y Función del FvW

El Factor de von Willebrand (FvW) es una glucoproteína esencial para la hemostasia primaria y secundaria, codificada en el brazo corto del cromosoma 12. Se sintetiza en las células endoteliales y megacariocitos, almacenándose en los cuerpos de Weibel-Palade y los gránulos alfa de las plaquetas, respectivamente.

Funciones y Estructura del Factor von Willebrand

El FvW desempeña un papel crucial en la hemostasia. Sus funciones incluyen:

• Hemostasia Primaria: Esencial para la formación del coágulo plaquetario, facilitando la adhesión y agregación plaquetaria a través de sus grandes multímeros.
• Hemostasia Secundaria: Forma un complejo no covalente con el Factor VIII (FVIII), protegiéndolo de la degradación enzimática.

Los monómeros del FvW poseen múltiples dominios para la unión a plaquetas (A1, C1, C2), colágeno (A1, A3) y el factor VIII (D', D3). El FvW tiene la capacidad de multimerizarse, formando complejos que van desde dímeros hasta multímeros de alto peso molecular (MAPM). Los MAPM son la forma funcional más efectiva para la adhesión plaquetaria en el sitio de la lesión vascular. La metaloproteasa ADAMTS13 regula el tamaño de los multímeros, rompiendo el FvW en el dominio 2A, lo que es fisiológicamente deseable para evitar trombosis patológicas.

Clasificación de la Enfermedad de von Willebrand: Tipos y Herencia

La EvW se clasifica en tres categorías principales basadas en la naturaleza del defecto del FvW:

• Tipo 1 (Deficiencia cuantitativa parcial): Es la forma más común (65-75% de los casos), con una reducción leve a moderada del FvW. La herencia es autosómica dominante, pero con penetrancia variable, lo que dificulta su diagnóstico.
• Tipo 2 (Deficiencia cualitativa): Engloba subtipos (2A, 2B, 2M, 2N) donde el FvW es defectuoso en su función. Los tipos 2A, 2B y 2M se heredan de forma autosómica dominante, mientras que el 2N es autosómico recesivo.
• Tipo 3 (Deficiencia cuantitativa total): Es la forma más grave, con una deficiencia grave del FvW y una herencia autosómica recesiva.

También existe el tipo 1C, donde no hay deficiencia en la producción, sino un aclaramiento acelerado del FvW, y la EvW adquirida (EvW-A), que se presenta en personas sin antecedentes de trastornos de la coagulación pero con condiciones subyacentes como enfermedades linfoproliferativas, autoinmunes o el uso de ciertos medicamentos.

Factores que Influyen en los Niveles del Factor de von Willebrand

Diversos factores pueden afectar los niveles plasmáticos del FvW, lo que es crucial para el diagnóstico y manejo:

• Grupo Sanguíneo ABO: Individuos del grupo O tienden a tener niveles más bajos de FvW. Se debe confirmar el diagnóstico ajustando a los niveles de referencia para este grupo.
• Edad: El FvW se incrementa 1-2% por cada año de vida. En personas mayores, se ha documentado una resolución eventual de algunos casos de EvW tipo 1.
• Raza: La raza negra suele presentar niveles de FvW más altos que la blanca o caucásica.
• Estrés y Epinefrina: Actividad física incrementada e infusión de epinefrina pueden elevar el FvW de dos a cuatro veces. Se recomienda reposo de 15-30 minutos, o posponer el estudio al día siguiente después de ejercicio extremo, para no alterar los resultados diagnósticos.
• Infecciones y Enfermedades Crónicas: El FvW es un reactante de fase aguda, y sus niveles pueden triplicarse durante infecciones bacterianas o virales. El daño endotelial crónico (ej. diabetes) también puede mantener niveles elevados. No se recomienda realizar estudios de EvW durante las dos primeras semanas de una infección o si el paciente tiene diabetes (ya que los niveles pueden estar cercanos a lo normal).
• Hormonas: Los estrógenos y el embarazo influyen significativamente. Durante el embarazo, los niveles de FvW pueden incrementarse de tres a cinco veces. Se recomienda no realizar estudios si la paciente tiene niveles altos de estrógenos (fisiológicos o exógenos) y, en embarazadas, tomar las muestras al menos tres semanas después del parto. Las mujeres con sospecha de EvW deben realizarse una determinación de FvW:Ag durante los primeros días del periodo menstrual.
• Lactantes: En menores de 6 meses (donde el FvW está incrementado al nacimiento), se recomienda correlacionar los niveles con rangos de edad y repetir la prueba después de los 6 meses.

Clínica de la Enfermedad de von Willebrand: Manifestaciones Hemorrágicas

La clínica de la EvW se caracteriza principalmente por hemorragias mucocutáneas. La gravedad de la hemorragia se correlaciona con los niveles de FVIII y generalmente es leve en el tipo 1, incrementándose en los tipos 2 y 3. Rara vez se presentan hemorragias espontáneas, incluso en deficiencias graves de FvW.

Síntomas Comunes de la EvW

La localización más común de las hemorragias es en las mucosas, a diferencia de la hemofilia. Los síntomas incluyen:

• Epistaxis (sangrado nasal)
• Menorragia (sangrado menstrual abundante)
• Gingivorragias (sangrado de encías)
• Hemorragias tras extracciones dentales u otros procedimientos quirúrgicos
• Hemorragias postparto

En el tipo 3, las hemorragias son más severas y muy similares a las de la hemofilia moderada, incluyendo hemartrosis (sangrado en las articulaciones) y hematomas. Muchas mujeres son diagnosticadas con la menarca o en relación a menorragias.

Sospecha Clínica y Evaluación

Se debe sospechar EvW en personas de cualquier sexo con historia personal o familiar de hemorragias significativas. Una hemorragia mucocutánea significativa se define como:

• Al menos 2 síntomas sin requerimiento de transfusión.
• Un síntoma que requiere transfusión.
• Un síntoma recurrente en al menos 3 ocasiones diferentes.

Una historia familiar positiva compatible con EvW tipo 1 implica un familiar de primer grado o dos familiares de segundo grado con historia de hemorragias significativas y pruebas de laboratorio compatibles. Se recomienda utilizar el Bleeding Score (BS) para evaluar a los pacientes con sospecha de EvW.

Diagnóstico de la Enfermedad de von Willebrand

El diagnóstico de la EvW requiere una combinación de historia clínica, exploración física y pruebas de laboratorio. Los niveles plasmáticos normales de FvW varían ampliamente (40 UI/dl a 240 UI/dl).

Pruebas Iniciales de Laboratorio para EvW

Ante la sospecha de EvW, se recomiendan las siguientes pruebas:

• Biometría Hemática Completa (BHC) con cuenta de plaquetas y frotis de sangre periférica.
• Tiempo de Protrombina (TP).
• Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (TTPa): Un TTPa normal no excluye la EvW; si está prolongado, se debe considerar los tipos 2N y 3.
• Factor de von Willebrand antigénico (FvW:Ag).
• Factor de von Willebrand Cofactor de Ristocetina (FvW:CoR).
• Determinación de Factor VIII coagulante (FVIII:C).

Se debe sospechar EvW en pacientes con hemorragias mucocutáneas y una actividad del FvW (FvW:CoR) menor de 30 UI/dl. Si el FvW es > 30 UI/dl pero hay historia de hemorragias, hay que considerar otras alteraciones de la hemostasia primaria. Un hallazgo incidental de FvW < 30 UI/dl, especialmente en adolescentes y adultos, podría indicar EvW adquirida.

Pruebas Confirmatorias para la Clasificación de EvW

Para una clasificación específica y diagnóstico diferencial:

• Cociente FvW:CoR/FvW:Ag: Si es < 0.6, sospechar tipo 2A, 2B o 2M. Si es > 0.6, es más probable el tipo 1, o que la persona no tenga la enfermedad (cuanto más cercano a la unidad, menos probable la enfermedad).
• Diagnóstico de EvW tipo 1: Se confirma si FvW:Ag y FvW:CoR están disminuidos equitativamente, con una relación FvW:CoR/FvW:Ag > 0.6, FVIII plasmático bajo (pero no tanto como el FvW), y una historia clínica familiar y personal de hemorragias mucocutáneas.
• Diagnóstico de EvW tipo 3: Se considera si los niveles de FvW:Ag y FvW:CoR son < 0.05 UI/mL y el FVIII:C es < 0.10 UI/mL.
• Multímeros, Agregometría Plaquetaria con Ristocetina (RIPA) y FvW:CB: Estos estudios son recomendables para la clasificación específica de los tipos 2A, 2M y 2B. La RIPA se recomienda en todos los pacientes con una relación FvW:CoR/FvW:Ag reducida; si hay trombocitopenia, realizar LD-RIPA.
• Electroforesis en agarosa de los multímeros de FvW: Útil para el diagnóstico diferencial entre los subtipos del tipo 2.

Diagnóstico Diferencial de la EvW

Es importante considerar:

• Hemofilia A leve: Si hay mujeres afectadas, descartar EvW tipo 2N. La herencia ligada al cromosoma X orienta a hemofilia A.
• EvW plaquetaria o pseudo von Willebrand: Realizar dos mezclas (plasma problema con plasma normal, y plasma problema con plaquetas). Si corrige con plasma normal, es EvW; si corrige con plaquetas, es pseudo von Willebrand.
• EvW adquirida (EvW-A): En personas sin historia previa de trastornos de coagulación que presentan enfermedades linfoproliferativas o autoinmunes, cambios en el flujo vascular, incremento de plaquetas, hipotiroidismo, o uso de medicamentos como ácido valproico, ciprofloxacino, griseofulvina.

Tratamiento de la Enfermedad de von Willebrand

Los centros especializados en EvW deben disponer de desmopresina, concentrados de FVIII/FvW inactivados viralmente, y antifibrinolíticos. Estos agentes pueden usarse solos o combinados.

Opciones Terapéuticas Clave

• Desmopresina (DDAVP): Actúa en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, liberando multímeros de FvW de alto peso molecular al plasma. Eleva las concentraciones plasmáticas endógenas de FVIII y FvW, y activa la función plaquetaria.
• Uso: Recomendada en EvW tipo 1 (con precaución en 1C, según la duración del efecto) y tipo 2 (excepto 2B). No útil en tipo 3. Contraindicada en pacientes menores de 2 años y en embarazadas con preeclampsia.
• Consideraciones: Limitar la ingesta de líquidos a < 1 litro en 24 horas tras la administración.
• Factores de Coagulación-FVIII/FvW: Terapia de reemplazo con concentrados comerciales. Recomendada en:
• Pacientes sin respuesta adecuada a desmopresina (FvW > 30 UI/dl).
• Tipos 2B y 3.
• Cuando se requiere mantener la terapia por más de 3 días consecutivos.
• Antifibrinolíticos: Orales, parenterales o tópicos (ácido aminocaproico). Útiles en hemorragias leves localizadas en mucosas con gran actividad fibrinolítica y deficiencia leve de FvW (ej. procedimientos dentales, gingivorragia, epistaxis, menorragia), cada 6-8 horas. Contraindicado en hemorragias del tracto urinario.

Manejo en Situaciones Específicas

• Ginecología y Embarazo: El tratamiento de la metrorragia en mujeres con EvW debe ser multidisciplinario con el ginecólogo. Considerar anticonceptivos orales, DIU de levonorgestrel y antifibrinolíticos (solos o combinados). En EvW tipo 1, si responden a DDAVP, una dosis profiláctica antes del inicio de la menstruación.
• Embarazo y Parto: En EvW tipo 1, 2A y 2M, medir niveles de FvW:Ag, FvW:CoR y FVIII en la semana 34 o en el último trimestre para valorar si alcanzaron niveles fisiológicos.
• Si FvW:CoR > 50 UI/dl entre las semanas 34-36 (EvW tipo 1), el parto puede manejarse sin tratamiento.
• Durante el parto o cesárea (cualquier tipo de EvW), mantener FvW:CoR > 50 UI/dl y plaquetas > 50 mil.
• Si FVIII:C y/o FvW < 30 UI/dl durante el parto, usar DDAVP tras pinzar el cordón umbilical por 3-4 días si es necesario (también aplicable si los niveles están entre 30 y 50 UI/dl). Se puede usar antifibrinolítico.
• En EvW tipo 3, partos y cesáreas siempre con concentrados de FVIII/FvW, manteniendo FVIII:C y FvW:CoR > 50 UI/dl. Evitar partos traumáticos para disminuir riesgo de hemorragia neonatal.
• En embarazadas con EvW y preeclampsia, evitar DDAVP. Tratar hemorragias con concentrado de FVIII/FvW y antifibrinolíticos IV (si no hay hemorragia urinaria).

Recomendaciones Adicionales

• Vacunación: Inmunizar contra hepatitis A y B, así como otras vacunas de acuerdo a la edad, a toda persona con EvW.
• Medicamentos a Evitar: Personas con EvW deben evitar medicamentos que inhiben la función plaquetaria (aspirina, clopidogrel, AINEs).

Preguntas Frecuentes sobre la Enfermedad de von Willebrand

¿Qué es la Enfermedad de von Willebrand (EvW) y cuál es su prevalencia?

La EvW es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente, caracterizado por alteraciones cuantitativas o cualitativas del factor von Willebrand (FvW). Su prevalencia global varía del 0.1 al 1% de la población, con aproximadamente 1 de cada 10,000 personas sintomáticas. Es una condición mundial que afecta a hombres y mujeres por igual.

¿Cómo se clasifica la Enfermedad de von Willebrand?

La EvW se clasifica en tres tipos principales: el Tipo 1, que es una deficiencia cuantitativa parcial y la forma más común; el Tipo 2, que implica una deficiencia cualitativa y se subdivide en subtipos (2A, 2B, 2M, 2N); y el Tipo 3, que es una deficiencia cuantitativa total y la forma más grave. Además, existe la EvW adquirida.

¿Qué factores pueden alterar los niveles del Factor de von Willebrand en el cuerpo?

Los niveles de FvW pueden verse afectados por varios factores, incluyendo el grupo sanguíneo ABO (siendo más bajos en el grupo O), la edad (aumenta con los años), la raza (más altos en la raza negra), el estrés, la epinefrina, mediadores inflamatorios, y hormonas endocrinas (especialmente durante el ciclo menstrual y el embarazo, donde aumentan de 3 a 5 veces). Infecciones y enfermedades crónicas como la diabetes también pueden elevar sus niveles.

¿Cuáles son los síntomas más comunes de la Enfermedad de von Willebrand?

Los síntomas más frecuentes de la EvW son las hemorragias mucocutáneas, como epistaxis (sangrado nasal), menorragia (sangrado menstrual abundante), gingivorragias (sangrado de encías), y hemorragias prolongadas después de extracciones dentales o cirugías. En los tipos más severos, como el tipo 3, pueden presentarse hemartrosis y hematomas, similares a la hemofilia moderada.

¿Qué tratamientos existen para la Enfermedad de von Willebrand?

El tratamiento de la EvW incluye el uso de desmopresina (DDAVP) para liberar FvW endógeno, concentrados de FVIII/FvW para terapia de reemplazo, y antifibrinolíticos para controlar hemorragias leves en mucosas. La elección del tratamiento depende del tipo y la gravedad de la EvW, así como de la situación clínica del paciente, como el embarazo o procedimientos quirúrgicos. Es fundamental evitar medicamentos que inhiban la función plaquetaria.